Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: Stengt pga korona-tiltak - ta kontakt via e-post og vi ringer tilbake
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 8010, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 07.06.2013

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

CYP450 polymorfismer og anestesi

Dato for henvendelse: 07.06.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 8010, RELIS Vest

SPØRSMÅL: En anestesilege har en pasient med påvist polymorfisme av CYP2D6 og CYP2C19, med påfølgende nedsatt aktivitet av enzymene. Anestesilegen vil derfor ha svar umiddelbart om noen av pasientens legemidler i forbindelse med operasjonen ikke kan/bør brukes:
Propofol, remifentanil (Ultiva), metoklopramid (Afipran), ketamin, sevofluarin, tiopental, ketobemidon, morfin, kodein og tramadol.

SVAR: Propofol
Propofol blir hurtig metabolisert med glukuronidering i leveren som den viktigste eliminasjonsruten. I tillegg blir cirka 40% av dosen hydroksylert via CYP450 enzymene. Ved hjelp av spesifikke CYP450 hemmere og antistoff viste en forskergruppe at 74% av den CYP450 medierte metabolismen var katalysert av CYP2B6 (1).

Remifentanil (Ultiva)
Remifentanil blir hurtigt hydrolysert ikke-hepatisk av esteraser i blod og vev, og hovedmetabolitten (GI90291) utskilles hovedsaklig renalt (2).

Metoklopramid (Afipran)
Metoklopramid utskilles renalt i uomdannet og konjugert form med minimal hepatisk metabolisme (3). En in vivo interaksjonsstudie av substrater og hemmere av CYP2D6, konkluderer med at den 2D6 medierte metabolismen må være ansvarlig for mer enn 80% av eliminasjonen og hemmeren må hemme mer enn 80% av aktiviteten til enzymet for at interaksjonen er klinisk relevant. Interaksjonsstudien konkluderte med at 44% av metoklopramid metaboliseres av CYP2D6 (4).

Ketamin
Ketamin metaboliseres hovedsaklig til den aktive metabolitten norketamin av CYP2B6 og CYP3A4-mediert N-demetylering. Norketamin har cirka 1/3 av potensen til modersubstansen, og hydroksyleres før renal utskillelse (5).

Sevofluarin
Sevofluarin defluoriseres metabolsk både i leveren og med ukjent mekanisme andre steder i kroppen. Den hepatiske metabolismen utføres hovedsaklig, og kanskje utelukkende, av CYP2E1 (6).

Tiopental
Tiopental er et meget fettløselig og korttidsvirkende legemiddel som metaboliseres nesten fullstendig i leveren. Det er vist at varigheten av den farmakodynamiske effekten til tiopental bestemmes av redistribuering av tiopental til fettvev, og ikke metabolisering til inaktiv substans. Det er ikke kjent hvilke enzymer som er ansvarlig for metabolismen av tiopental (7). Ved gjentatt dosering er det dermed en teoretisk risiko for akkumulering i fettvev dersom metabolismen hemmes. Terminal halveringstid er oppgitt å være 3-18 timer, mens den farmakodynamiske effekten etter enkeltdosering vanligvis er 10-30 minutter (8).

Ketobemidon
Ketobemidon metaboliseres i leveren via N-demetylering, ring-hydroksylering, O-metylering og O-konjugering (9). Den dominerende fase 1 reaksjonen er N-demetylering. Det er vist at farmakokinetikken til ketobemidon ikke påvirkes av CYP2D6 eller CYP2C19 fenotyper (10), og at ketobemidon er substrat for CYP2C9 og CYP3A4 (11).

Morfin
Metabolismen av morfin påvirkes ikke av CYP450 polymorfismer, men P-glykoprotein polymorfismer og muteringer i den opioide my-reseptoren kan redusere morfins effektivitet (12).

Kodein
Kodein metaboliseres vesentlig via N- og O-metylering til blant annet morfin. Normalt omdannes 5-15% av kodeindosen til morfin via CYP2D6. Omkring 7 % av den kaukasiske befolkningen mangler på grunn av sin gensammensetning et fungerende CYP2D6 enzym. Denne langsomme metabolismen av kodein til morfin vil kunne gi en klinisk relevant redusert analgetisk effekt (13).

Tramadol
Tramadol og dets aktive metabolitt O-desmetyl-tramadol (M1) utøver sin analgetiske effekt hovedsaklig ved å binde til den opioide my-reseptoren. M1 har 200 ganger så høy affinitet for reseptoren som modersubstansen, og er opptil seks ganger så potent når det gjelder analgetisk effekt. I likhet med kodeins omdannelse til morfin, er det CYP2D6 enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av tramadol til M1. Pasienter med redusert CYP2D6 aktivitet, enten på grunn av polymorfismer eller legemiddelinteraksjoner, vil kunne ha klinisk relevant redusert analgetisk effekt av tramadol (14).

KONKLUSJON
Av legemidlene som er aktuelle for pasienten i forbindelse med operasjonen, er det kun de to svake opioide analgetika tramadol og kodein som blir påvirket av den reduserte aktiviteten av CYP2D6 og CYP2C19.

Referanser
  1. 1. Oda Y, Hamaoka N et al. Involvement of human liver cytochrome P4502B6 in the metabolism of propofol. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(3): 281-5.
  2. 2. Westmoreland CL, Hoke JF et al. Pharmacokinetics of remifentanil (GI87084B) and its major metabolite (GI90291) in patients undergoing elective inpatient surgery. Anesthesiology. 1993; 79(5): 893-903.
  3. 3. Klasco RK, editor. Metoclopramide (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (24. april 2013).
  4. 4. Tod M, Goutelle S et al. Quantitative prediction of cytochrome P450 (CYP) 2D6-mediated drug interactions. Clin Pharmacokinet 2011; 50(8): 519-30.
  5. 5. Li Y, Coller JK et al. The CYP2B6*6 Allele Significantly Alters the N-demethylation of Ketamine Enantiomers In Vitro. Drug Metab Dispos. 2013 Apr 2. [Epub ahead of print]
  6. 6. Klasco RK, editor. Sevofluarane (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (24. april 2013).
  7. 7. Burch PG, Stanski DR. The role of metabolism and protein binding in thiopental anesthesia. Anesthesiology 1983; 58(2): 146-52.
  8. 8. Klasco RK, editor. Thiopental (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (24. april 2013).
  9. 9. Klasco RK, editor. Ketobemidone (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (24. april 2013).
  10. 10. Al-Shurbaji A, Säwe J. The pharmacokinetics of ketobemidone are not affected by CYP2D6 or CYP2C19 phenotype. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57(12): 877-81.
  11. 11. Yasar U, Annas A et al. Ketobemidone is a substrate for cytochrome P4502C9 and 3A4, but not for P-glycoprotein. Xenobiotica 2005; 3(8): 785-96.
  12. 12. Rollason V, Samer C et al. Pharmacogenetics of analgesics: toward the individualization of prescription. Pharmacogenomics. 2008; 9(7): 905-33.
  13. 13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paralgin Forte. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20. februar 2011).
  14. 14. Klasco RK, editor. Tramadol (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (24. april 2013).