Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2004; spm.nr. 1200, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 11.03.2004

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Konservering av miksturer til premature barn.

Dato for henvendelse: 11.03.2004

RELIS database 2004; spm.nr. 1200, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Produksjonsavdelingen ved apoteket lager forskjellige miksturer til premature barn (bl. a. ranitidin 2 mg/ml mikstur og natriumfosfat mikstur 0,5 mmol/ml). Miksturene blir ikke konservert og har dermed kort holdbarhet. En kuvøseavdeling bestiller en gang i uken fordi holdbarheten går ut på dato. Dette medfører merarbeid både for kuvøseavdelingen og produksjonsavdelingen med en vanskelig produksjonsplanlegging. Produksjonsavdelingen ønsker å konservere miksturene for å øke holdbarheten.

1) Finnes det dokumentasjon på at miksturer til premature barn ikke skal konserveres?
2) Hvilke konserveringsmidler egner seg ikke til premature barn? (Eventuelt: Hvilke midler egner seg?)

SVAR: Det er ikke funnet mye litteratur vedrørende konserveringsmidler og nyfødte, langt mindre premature barn. Konserveringsmiddelet benzylalkohol (primært brukt i injeksjoner) er omtalt i flere artikler, og alle konservering med benzylalkohol da det er assosiert med spedbarnsdød (1-5). Den famakologiske forklaringen på dette er at benzylalkohol raskt oksideres til benzosyre som deretter konjugeres med glysin i leveren til hippursyre. Konjugering er en av metabolismeveiene som er lite utviklet hos spedbarn, og enda mindre hos premature barn, slik at dette kan føre til en akkumulering av benzosyre som igjen vil føre til metabolsk acidose og i verste fall død. Andre årsaker til død hos premature som har blitt gitt preparater med benzylalkohol er intraventrikulær blødning. Det er også sett nevrologiske symptomer som cerebral parese som tilskrives toksiske effekter i CNS av benzylalkohol (1-4).

Tilsvarende data er ikke funnet for parabenene (alkyl-estere av para-hydroksybenzosyre), men også disse metaboliseres. Hos premature barn er det sett utskillelse av både konjugert og ukonjugert benzosyre etter injeksjon med metyl hydrokaybenzoat (5). Farmakokinetikk av parabenene er studert i flere dyrearter (kaniner, rotter, hunder og katter) og disse studiene viser at parabenene hydrolyseres til hydroksybenzoat, trolig i leveren. Hydroksybenzoat konjugeres deretter med glysin, glukuronid og sulfat før det utskilles. Ingenting av modersubstansen gjenfinnes vanligvis i urinen. I tillegg bør nevnes at parabenene absorberes rakst og fullstendig fra gastrointestinaltrakten, og også opp mot 100% fra huden (6). En studie fra 1954 angir at andelen av metabolitter etter administrasjon av 2 g propyl para-hydroksybenzosyre i fem dager hos én voksen person var 17,4% para-hydroksybenzosyre, 13,7% fritt (ikke nærmere angitt), 3,7 konjugert med glysin og 55% konjugert med sulfat (6).

Bivirkninger parabenene assosieres med er vanligvis av hypersensitivitetsnatur, som kløe, utslett, urtikaria og angioødem (1-6). Food and Drug Administration (FDA) i USA har klassifisert både metyl para-hydroksybenzosyre og propyl para-hydroksybenzosyre som "inaktive ingredienser" i legemidler for alle administrasjonsmåter siden 1996 (6), men American Academy of Pediatrics understreker at også såkalt "inaktive ingredienser" kan ha uheldige effekter (2).

Andre alternativer til å forlenge holdbarheten, spesielt på rutinemessige produksjoner er stabilitetsstudier av selve miksturen. Man kan også se på ulike fremstillingsmetoder, oppbevaringsbetingelser og eventuell sterilisering (for eksempel autoklavering) Ved dokumentasjon om at miksturen holder farmakopékravene til innhold, konsentrasjon og (fravær av) forurensninger over lengre tid kan holdbarhetstiden da eventuelt forlenges, avhengig av stabilitetsresultatene. Dette synes å være en langt mer forsvarlig fremgangsmåte enn tilsetning av konserveringsmidler hvor det mangler dokumentasjon for sikkerhet hos (premature) barn.

Konklusjon
Det er ikke funnet dokumentasjon for at konserveringsmidler er trygge å tilsette i miksturer som skal inntas av premature barn. Det finnes dokumenterte tilfeller der benzylalkohol er assosiert til alvorlige skader og til og med dødsfall etter inntak hos premature barn, men ingen tilsvarende rapporter er funnet for de strukturelt lignende parabenene. Disse gjennomgår også konjugering, noe som ofte ikke er utviklet i særlig grad hos premature barn, og det kan ikke utelukkes at også parabenene kan gi alvorlige reaksjoner ved tilsetning i miksturer gjennom hydroksyleringsintermediatet hydroksybenzosyre. Stabilitetsstudier vil muligens kunne føre til at holdbarheten kan settes for en lengre periode på aktuelle miksturer.

Referanser
  1. 1. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol--United States. Morb Mortal Wkly Rep [MMWR] 1982; 31(22): 290-1.
  2. 2. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Pediatrics 1997; 99(2): 268-78.
  3. 3. Noerr B. Pharmaceutical excipients. Neonatal Netw 2000; 19(6): 67-70.
  4. 4. Drugdex® System. Drug consult. Benzyl alcohol toxicity. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 120 expires 6/2004.
  5. 5. Yaffe SJ, Aranda JV editors. Pediatrik Pharmacology 1992; 2nd ed.: 180-1.
  6. 6. Martindale: The Complete Drug Reference. Hydroxybenzoates. Electronic version, MICROMEDEX® Vol. 120 expires 6/2004.
  7. 7. Soni MG, Burdock GA et al. Safety assessment of propyl paraben: a review of the published literature. Food Chem Toxicol 2001; 39(6): 513-32.