Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 1934, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 03.04.2006

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Antihistaminer til barn under to år.

Dato for henvendelse: 03.04.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 1934, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Hudavdelingen har endel barn under to år som av og til har behov for antihistaminer. I Felleskatalogen står ikke noe om dosering for cetirizin for barn under 2 år. Har dere noen opplysninger om dette? Vi har hørt noen rapporter om at eldre antihistaminer, alimemazin (Vallergan)/deksklorfeniramin (Phenamin) kan være implisert i pustestopp/krybbedød. stemmer dette? Vi ønsker råd vedrørende antihistaminer til barn under to år.

SVAR: Forkortelser: Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd), biotilgjengelighet (F), clearance (CL).

En retrospektiv farmakokinetikkstudie av tilsammen 112 barn i alderen 0,5-12 år (inkludert 15 barn i alderen 0,5-2 år) fant at den klinisk viktigste parameteren for dosering av cetirizin hos unge barn er CL/F i forhold til alder og ikke i forhold til vekt eller kjønn når man ser på hele denne aldersgruppen under ett. Vekt og kjønn viser også signifikante forskjeller, men disse synes ikke å ha klinisk betydning og minker med økende alder. Funnene forklares ved tidsrelatert utvikling av nyrefunksjonen ettersom cetirizin hovedsakelig utskilles uforandret gjennom nyrene. Vd/F øker lineæart og raskere enn CL/F, som også viser lineær økning, for cetirizin (1).

Den farmakokinetiske tolkningen av ovenstående er at barn oppnår relativt høyere konsentrasjoner av samme dose enn voksne og skiller det ut raskere (kortere halveringstid). Dette innebærer at barn bør ha lavere og hyppigere dosering. Ut fra sine data postulerer forfatterne at peroral dosering av 2,5 mg cetirizin to ganger daglig hos seks måneder gamle barn vil gi tilsvarende steady state-konsentrasjon som dosering av 10 mg en gang daglig hos 12 år gamle barn (1). Dosering til 12 år gamle barn er sammenlignbar med dosering til voksne (1, 2).

Den samme forskningsgruppen har også gjort en retrospektiv farmakokinetikkstudie med hensyn på den aktive R-enantiomeren levocetirizin av tilsammen 343 barn i alderen 0,5-2 år behandlet med racematet cetirizin. I denne studien fant de som forventet at vekt, kroppsoverflate og kreatininclearance økte lineært med alder. I denne studien fant de også at både Vd/F og CL/F øker lineæart med kroppsvekt (og alder). Ut fra sine data postulerer forfatterne at peroral dosering av 0,125 mg/kg levocetirizin to ganger daglig hos atopiske barn i alderen 6-48 måneder med kroppsvekt 8-20 kg vil gi tilsvarende eksponering for legemiddeler som dosering av 5 mg levocetirizin hos voksne (3). En annen liten farmakokinetikkstudie med 5 barn i alderen 17-24 måneder fant også at dosering av 0,125 mg/kg to ganger daglig i 90 dager ga forventede konsentrasjoner av lecocetirizin og anbefaler videre studier med denne doseringen til barn i denne aldersgruppen (6). Disse resultatene for levocetirizin vil i forhold til racematet cetirizin tilsvare 0,25 mg/kg for barn 6-48 måneder med kroppsvekt 8-20 kg og 10 mg for voksne (2, 4, 5).

Det understrekes at ingen av de retrospektive farmakokinetikkstudiene (1, 3) diskuterer bivirkninger mens en svært liten, åpen studie oppgir at bivirkningsprofilen var "god" (6), og at det i Norge ikke finnes godkjenning for antihistaminer til behandling av barn under to år foruten for deksklorfeniramin (2). Det juridiske ansvaret i tilfelle noe skulle gå galt ved bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon påhviler i betydelig grad behandlende lege, mens produsentens ansvar er tilsvarende begrenset (7).

For valg av antihistamin til barn understreker oversiktsartikler spesielt to poenger for førstegenerasjons antihistaminer (som alimemazin og deksklorfeniramin): De har flere alvorlige, spesielt sentralnervøse bivirkninger og studier på deres lanseringstidspunkt hadde mindre rigide kriterier enn i dag (8, 9). En populasjonsstudie fant at barn som hadde blitt behandlet med antihistaminer første måned etter fødselen hadde 3 ganger økt risiko for episoder med apné/cyanose første leveår (justert odds ratio 3,03 [95% konfidensintervall: 1,12-8,18]) (10).

Førstegenerasjons antihistaminers bivirkningsprofil sannsynliggjør økt risiko for alvorlige bivirkninger, inkludert pustestopp/krybbedød: Sedasjon sees hyppig og kommer i tillegg til nedsatt allmenntilstand og tretthet som sykdommen selv kan gi, spesielt hos barn og unge. Legemidlene har også antikolinerg effekt som kan gi plagsom munntørrhet. Både alimemazin og prometazin er fentiazinderivater, og bivirkninger som er karakteristiske for denne type midler for eksempel ekstrapyramidale symptomer, kan forekomme. Plutselig spedbarnsdød er blitt rapportert i forbindelse med alimemazin og prometazin (11). Det er kun én rapport for deksklorfeniramin (og ingen for alimemazin) på krybbedød i WHOs bivirkningsdatabase* (12). Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene.* Førstegenerasjons antihistaminer bør ikke benyttes til unge barn.

Konklusjon
Farmakokinetikkstudier av cetirizin hos barn ned til 6 måneders alder indikerer at barn oppnår relativt høyere konsentrasjoner av samme dose enn voksne og skiller det ut raskere, noe som innebærer at barn bør ha lavere og hyppigere dosering. Det er antydet at 2,5 mg cetirizin to ganger daglig hos seks måneder gamle barn vil gi tilsvarende steady state-konsentrasjon som dosering av 10 mg en gang daglig hos 12 år gamle barn. Det foreligger i Norge ikke godkjenning for noen antihistaminer til behandling av barn under to år foruten for deksklorfeniramin. Plutselig spedbarnsdød er blitt rapportert i forbindelse med bruk av førstegenerasjons antihistaminer, og disse bør ikke benyttes til unge barn.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanse 1 og 3 er vedlagt.

Referanser
  1. 1. Pitsiu M, Hussein Z et al. Retrospective population pharmacokinetic analysis of cetirizine in children aged 6 months to 12 years. Br J Clin Pharmacol 2004; 57(4): 402-11.
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyrtec, Polaramin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23. mars 2006, 17. august 2004).
  3. 3. Hussein Z, Pitsiu M et al. Retrospective population pharmacokinetics of levocetirizine in atopic children receiving cetirizine: the ETAC study. Br J Clin Pharmacol 2005; 59(1): 28-37.
  4. 4. Devalia JL, De Vos C et al. A randomized, double-blind, crossover comparison among cetirizine, levocetirizine, and ucb 28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy 2001; 56(1): 50-7.
  5. 5. Curran MP, Scott LJ et al. Cetirizine: a review of its use in allergic disorders. Drugs 2004; 64(5): 523-61.
  6. 6. Cranswick N, Turzikova J et al. Levocetirizine in 1-2 year old children: pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(4): 172-7.
  7. 7. Rygnestad T. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118(6): 932-3.
  8. 8. Gelfand EW. Pediatric allergic rhinitis: factors affecting treatment choice (review). Ear Nose Throat J 2005; 84(3): 163-8.
  9. 9. Berger WE. Pediatric allergic rhinitis: antihistamine selection (review). Clin Pediatr (Phila) 2005; 44(8): 655-64.
  10. 10. Ponsonby AL, Dwyer T et al. Factors related to infant apnoea and cyanosis: a population-based study. J Paediatr Child Health 1997; 33(4): 317-23.
  11. 11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (11. april 2006).
  12. 12. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 11. april 2006.
  13. 13. Food and Drug Administration, USA. FDA ALERT [04/2006]: Information for Healthcare Professionals - Promethazine (marketed as Phenergan and generic products). (Publisert: 25. april 2004).