Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 2048, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 25.07.2006

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Vaskulitt og lungefibrose av NSAIDs

Dato for henvendelse: 25.07.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 2048, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Lungefibrose som bivirkning av meloksikam (Mobic)?

Kvinne som har brukt Mobic for revmatisk sykdom - nå nedsatt lungefunksjon og påvist bilateral fibrose på CT thorax. Utredes videre for dette av lungelege. Har også en vaskulitt distalt på 2. og 3. finger bilateralt. Hva er dokumentert om lungepåvirkning/fibrose forårsaket av meloxicam (eller evt. andre NSAIDs) og finnes det evt. beskrevet noen sammenheng mellom lungefibrose og vaskulitt som bivirkning?

Pasienten hadde først brukt Mobic i 2-3 år og deretter hadde sluttet pga. magebivirkninger. Så hadde hun etter en lang periode begynt å ta Mobic på nytt, og da kom lungesymptomene etter at hun hadde brukt midlet i anslagsvis 6 uker.

SVAR: Lungeskade av NSAIDs

Lungeskade forårsaket av legemidler har mange felles kliniske og funksjonelle trekk og kan tenkes å være en toksisk effekt eller en hypersensitivitetsreaksjon. En nøyaktig diagnose er vanskelig å stille og vil måtte basere seg både på klinikk, radiologi og histologi. Lungeskader forårsaket av NSAIDs er oftest av typen hypersensitivitets pneumonitt karakterisert av forbigående lungeinfiltrater og perifer eosinofili. Symptomene synes å være feber (ofte lett), hudutslett, matthet, ikke produktiv hoste, dyspné, lungeødem og eosinofile celler påvist ved bronkioalveolær lavage (BAL).

NSAIDs hemmer aktiviteten av cyklooksygenase, samtidig som omdannelsen av arakidonsyre til prostaglandiner hemmes, øker produksjonen av leukotriener med eosinifil kjemotaktisk aktivitet. Det derfor ikke usannsynlig at noen pasienter vil kunne få eosinofil lungeskade. Tidlig diagnose er viktig for å få seponert legemidlet raskt, eventuelt sammen med behandling, oftest med steroider, kan man redusere morbiditet og mortalitet. Tidsintervallet mellom oppstart av NSAIDs og oppstart av symptomer kan variere fra noe få uker til år. Utvikling av lungeinfiltrater synes ikke å være relatert til kumulativ dose av legemidlet eller hvor lenge pasienten har vært eksponert. Etter seponering vil pasienten merke rask bedring av kliniske symptomer (1,2,3,4).

Meloksikam

For meloksikam, som er en selektiv COX-2 hemmer som ble tatt i bruk midt på 1990-tallet, finnes det noen få, og til dels dårlig dokumenterte rapporter på diagnosene plevritt, pneumoni, lungekollaps, lungeinfiltrasjon og lungeødem i WHO`s bivirkningsdatabase. Astma, bronkospasme, hoste og dyspné er også rapportert (3).

Vi har imidlertid funnet én publisert kasusrapport på lungefibrose og meloksikam fra 2003 hvor en 23 år gammel ikke-røker med normalt immunforsvar men med allergisk rhinitt og nasale polypper utviklet lungeinfiltrater med eosinofili etter å ha brukt meloksikam 7,5 mg per dag i fire dager for skuldersmerter. Elleve dager etter at han sluttet med tablettene ble han henvist til lungeklinikk. Mannen hadde da hatt lett feber (37.2-37.5 grader Celcius) og tørrhoste de siste 15 dagene. Fordi symtomene vedvarte, ble det tatt røntgen hvor det ble påvist perifere infiltrater med eosionfili i begge lunger. Laboratorietester og oppfølging gjorde at man kunne utelukke andre årsaker til tilstanden. Etter fem måneders kontroll var pasienten symptomfri og laboratoritester og røntgenbilder var normale (4).

Andre NSAIDs

Det finnes dokumentasjon på at flere NSAIDs kan framkalle lungeinfiltrater med eosinofili (4,5,6,7,8,9).

To tilfeller der piroksikam induserte lungeinfiltrater og eosinofili ble publisert i 1994. Symptomene forsvant etter seponering og behandling med prednisolon men kom tilbake etter reeksponering (6). I det ene tilfellet hadde pasienten (en 84 år gammel kvinne) brukt piroksikam 20 mg per dag i fem uker (total dose = 700 mg) før symptomer med feber og dyspné viste seg og røntgen påviste infiltrater i begge lunger. Pasienten opplevde langsom bedring den første måneden og alt var normalisert etter 18 måneders oppfølging.

Det andre tilfellet dreide seg om en kvinne (56 år) som hadde brukt piroksikam 20 mg daglig i to år (total dose 14 600 mg). Hun fikk påvist eosinofil interstitiell pneumonitt. Piroksikam ble seponert og etter behandling med peroral prednisolon (60 mg/dag) normaliserte forholdene seg. Røntgenbildene viste normale lunger etter to måneder. Den samme pasienten fikk to doser piroksikam (total dose 40 mg) fire måneder senere. To dager etter fikk hun tørrhoste, piping i brystet og nye infiltrater. Symptomene ble gradvis borte i løpet av 14 dager (6).

Fra en litteraturgjennomgang gjort i 1994 av 27 pasienter med pneumonitt utløst av ulike typer NSAIDs hadde 18 lungeinfiltrat med eosinofile celler. Alle pasientene hadde tatt legemidlet som forskrevet og to etter behov. Behandlingslengden varierte fra en uke til tre år. Pasientene utviklet dyspné, hoste, feber (opp til 39 grader Celcius), tidvis brystsmerte og noen fikk også utslett. 23 av 27 pasienter fikk påvist bilaterale lungeinfiltrater. Noen hadde flyktige eller pseudotumorale infiltrater. Mediastinal lymfadenopati ble diagnostisert hos én pasient. Pasientene ble bra uten ettervirkninger innen én uke til seks måneder etter at de sluttet med legemidlet (elleve pasienter fikk naproksen, seks fenbufen, én loksoprofen, to sulindak, én diklofenak, én nalfon, én fenylbutazon, én oksyfenbutazon, tre azapropazon). Steroider ble brukt hos 14 av pasientene. I 11 tilfeller forsøkte man NSAID igjen og alle 11 pasientene fikk tilbakefall av symptomene (6).

I WHO`s bivirkningsdatabase er lungefibrose rapportert for mange NSAIDs: celekoksib, diklofenak, diflunisal, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolac, nabumeton, naproksen, piroksikam og sulindak. Tatt i betraktning den omfattende bruken av NSAIDs, i tillegg til at mange av midlene har vært registrert i mange år, finnes det likevel forbausende få rapporter på lungeskader. Underrapportering er sannsynligvis årsaken, kanskje på grunn av god prognose. Det er også vanskelig å skille lungeskade forårsaket av legemidler fra andre kliniske tilstander som kan gi samme symptomer. Diffuse diagnoser gjør valg av bivirkningstermer i WHO´s database upresise og kan lett bli forskjellige fra tilfelle til tilfelle (3).

Vaskulitt av NSAIDs

Vaskulitt er betennelse i blodårene. Vaskulitter innbefatter forskjellige tilstander som kan manifesteres enten som systemiske eller kutane sykdommer. Begge typene kan være forårsaket av legemiddelbehandling. Ca. 10% av tilfellene av akutt kutan vaskulitt antas å være legemiddelindusert. Kutan vaskulitt ses ofte som purpura på leggene i forskjellige størrelser. Leukocytoklastisk vaskulitt er den vanligste formen for kutan vaskulitt. Vaskulitt utvikles typisk over 7 til 21 dager etter oppstart av nytt legemiddel. Hudlesjonene kan vedvare opp til 4 uker eller lengre og blir i noen tilfeller gulbrune før heling. Mekanismen er trolig immunologisk. Det er vanskelig å finne årsaken til kutan vaskulitt; infeksjon og kollagen vaskulitt må ekskluderes. Legemiddelbehandling bør avbrytes ved mistanke om at dette er årsaken. Systemiske kortikosteroider kan være nyttig i alvorlige tilfeller. Legemidler som er assosiert med kutan vaskulitt er allopurinol, tiazider, sulfonamider, penicilliner og noen NSAIDs (10).

Rask seponering av legemidlet gir spontan bedring og immunterapi kan dermed unngås. Fortsatt bruk av legemidlet kan føre til irreversible og livstruende tilstander som permanent nyreskade og lungeblødning.

Vaskulitt er ikke nevnt i den norske preparatomtalen av Mobic® (meloksikam) (11), men er beskrevet som en sjelden bivirkning i Physicians Drug Reference (12). Den omtales her som en bivirkning som opptrer hos < 2 % av pasientene, tallet refererer seg til rapporter fra kliniske forsøk med i alt 16 200 pasienter som fikk Mobic ®. I WHO´s bivirkningsdatabase er ulike typer vaskulitt (arteritt, allergisk vaskulitt, polyarteritis nodosa, Wegener`s granulomatose) rapportert som bivirkning av andre NSAIDs (3). I litteraturen er kutan vaskulitt beskrevet for flere forskjellige NSAIDs, men ikke for meloksikam (7).

Samtidig lungesykdom og vaskulitt

I dette tilfelle har pasienten revmatoid artritt (RA), en sykdom som i seg selv kan gi vaskulitt og systemiske komplikasjoner som interstitiell lungefibrose. Differensialdiagnosen er derfor vanskelig, og det stilles spørsmål om det finnes beskrevet noen sammenheng mellom lungefibrose og vaskulitt som legemiddelbivirkning. Ett tilfelle av eosinofil pneumoni og systemisk vaskulitt indusert av diflunisal ble publisert i 1997. En 21 år gammel kvinne fikk diflunisal for nakkesmerter. Etter to dager fikk hun temperaturstigning (38 grader Celcius), bilyd på lungene, utslett og ømme knuter på leggene og forhøyet verdi av eosinofile (19 %). Man stoppet behandlingen med diflunisal. Pasienten hadde i det siste tatt ibuprofen uten bivirkninger. Det ble forsøkt å behandle med antibiotika på grunn av feber og purulent oppspytt, men pasientens eosinofili og leukocytose vedvarte. På dag fire fikk pasienten diagnosen eosinofil pneumoni med intraalveolære og interstitielle infiltrater grunnet NSAIDs etter røngen. Bronkioalveolær lavage påviste da 53 % eosinofile. Det ble også påvist endotelial hyperplasi i blodkar og eosinofil vaskulitt. Pasientens erytema nodosum var nesten borte på dag fire, på dag seks startet man behandling med 30 mg prednison tre ganger daglig og på dag sju hadde andelen eosinofile sunket til 3 % (8).

Konklusjon:
NSAIDs kan i sjeldne tilfeller være årsaken til legemiddelutløst vaskulitt og lungefibrose men er vanskelig å diagnostisere da andre kliniske tilstander kan gi samme symptomer. Ved mistanke er det likevel viktig å seponere legemidlet i en tidlig fase. Det er da mulig å reversere prosessen uten at bivirkningen får varige konsekvenser, i verste fall med fatalt utfall. Om man i dette tilfellet fortsatt mistenker at meloksikam er årsaken, ber vi om at det sendes bivirkningsmelding til RELIS.

Referanser
  1. 1. Erasmus JJ, Camus P et al. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J of Cancer 2004; 91 (supp 2), S18-S23.
  2. 2. RELIS database 2000; spm.nr. 1470, RELIS Vest. (www.relis.no)
  3. 3. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 31. juli 2006.
  4. 4. Goodwin SD, Glenny RW. Nonsteriodal anti-inflammatory drug-associated pulmonary infiltrates with eosinophilia. Arch Intern Med 1992;152:1521-24
  5. 5. Karakatsani A et al. Meloxicam-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia: a case report (letter). Rheumatology 2003;42:1112-13.
  6. 6. Pfitzenmyer P et al. Piroxicam induced pulmonary infiltrates and eosinophilia. J Rheumatol 1994;21:1573-7.
  7. 7. Davies DM et al, editors. Textbook of adverse drug reactions 1998; 5th ed.: 215.
  8. 8. Rich MW, Thomas RA. A Case of Eosinophilic pneumonia and vasculitis induced by Diflunisal. CHEST 1997;111:1767-69.
  9. 9. Helsted J. Naproxen-induced pulmonary infiltration. Ugeskr Læger 1984; 146 (7):512-13)
  10. 10. RELIS database 2006; spm.nr. 1540, RELIS Øst. (www.relis.no)
  11. 11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mobic. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16. mai 2006).
  12. 12. Physicians' Desk Reference (electronic version). [Navn på monografi]. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (31. juli 2006).