Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: Tlf. midlertidig stengt, bruk e-post/webskjema
E-post: MidtNorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 2231, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 17.10.2006

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Hva er kjent om Symbicort(R) og plutselig dødsfall?

Dato for henvendelse: 17.10.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 2231, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Hva er kjent om Symbicort(R) og plutselig dødsfall?

SVAR: Beta-2 agonister til inhalasjon har kortsiktig lindrende effekt på astmasymptomer, men det har over lang tid pågått diskusjoner om de kan medføre økt risiko for alvorlige astmaanfall og astmarelatert død. Det gjelder sannsynligvis både for korttids- og langtidsvirkende beta-2 agonister. Symbicort® er et kombinasjonspreparat som inneholder både den langtidsvirkende beta-2 agonisten formoterol og kortikosteroidet budesonid.

Astmarelatert død steg i mange land på 1960-tallet da de korttidsvirkende beta-2 agonistene ble lansert, og i New Zealand sank astmamortaliteten etter at man valgte å avregistrere den korttidsvirkende beta-2 agonisten fenoterol. USA registrerte en økning i astmarelaterte dødsfall etter at de langtidsvirkende beta-2 agonistene ble lansert først på 1990-tallet. Man ble igjen oppmerksom på risikoen for forverrelse av astmasymptomer og astmarelatert død selv om man ikke har klart å påvise en kausal sammenheng. Diskusjonen dreier seg også om hvorvidt samtidig behandling med kortikosteroider har betydning for hvor stor risikoøkningen for respirasjonsrelaterte bivirkninger av beta-2 agonister er. Det har vært foreslått at det kanskje ikke er beta-2 agonistenes effekt som er problemet, men heller en underbehandling med kortikosteroider (1,2,3).

Noen har også stilt spørsmålet om ulike langtidsvirkende beta-2 agonister kan ha ulik risikoprofil. Inntil videre forskning kan dokumentere noe annet, regner man med at risikoen for astmarelatert død og livstruende hendelser er like stor for alle langtidsvirkende beta-2 agonister (1,4,5,6).

Etter at man begynte å fatte mistanke til at det kan være en sammenheng mellom bruk av langtidsvirkende beta-2 agonister, alvorlig astma og astmarelaterte dødsfall, initierte amerikanske legemiddelmyndigheter SMART-studien (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), sponset av GlaxoSmithKline som selger salmeterol. Resultatene fra studien viste at risikoen for astmarelatert død var 4 ganger høyere i beta-2 agonistgruppen enn i placebogruppen. (1,3,7).

SMART-studien er kritisert for at bare halvparten av pasientene var i behandling med inhalasjonssteroider. I tillegg har subgruppeanalyser vist at risikoen for astmarelatert død sannsynligvis er større for afroamerikanere. Man har derfor studert på om risikoen har sammenheng med øvrig behandling (spesielt inhalasjonssteroider), etnisitet og genetiske variasjoner i beta-2 reseptoren. SMART-studien fikk ingen konsekvenser for europeiske anbefalinger for bruk av langtidsvirkende beta-2 agonister (1,8).

Dataene fra SMART-studien ble nylig bekreftet av Salpeter i en meta-analyse av 19 studier med i alt 33 826 astma-pasienter (9). Studien hadde som primært mål å avdekke om langtidsvirkende beta-2 agonister virkelig påvirker risikoen for å få forverret astma som krever sykehusinnleggelse, livstruende astmaanfall eller astmarelatert død. I tillegg ønsket man å se på om salmeterol og formoterol hadde ulik risikoprofil og om det var forskjell på risikoen for voksne i forhold til barn (<12 år). Studien var ikke sponset av legemiddelindustrien. Resultatene er kontroversielle, legemiddelindustrien viser i ettertid til upubliserte data som ville ha redusert risikoen for sykehusinnleggelse på grunn av astma noe om de hadde vært tatt med i metaanalysen. Risikoøkningen er likevel signifikant (1).

Av resultatene fra metaanalysen kan man konkludere at man ved behandling av 1000 pasienter i ett år med langtidsvirkende beta-2 agonister risikerer at (1):

- 14 pasienter blir innlagt på grunn av alvorlig astmaforverrelse
- 2 pasienter får livstruende astmaanfall
- 1 pasient dør på grunn av astma

Risikoøkningen for sykehusinnleggelse på grunn av forverrelse av astma var signifikant både for salmeterol og formoterol. Risikoøkningen gjaldt både for barn (<12 år) og voksne.

Hva kan være forklaringen på at legemidler som er effektive mot astmasymptomer også kan øke risikoen for alvorlige astmaanfall?

Regelmessig bruk av beta-2 agonister kan gi toleranse for legemidlenes bronkodilaterende effekt, manglende beta-2-stimulerende effekt gir økt risiko for terapisvikt. Det er postulert flere hypoteser for mekanismen, blant annet at varig beta-2-reseptorstimulering kan medføre desensibilisering og nedregulering av beta-2 reseptorene. Dette kan bety at de ikke fungerer optimalt ved forverrelse av astmasykdom når det er størst behov for dem. Regelmessig bruk kan også øke bronkial hyperreaktivitet og forverre betennelsesreaksjoner i luftveiene (2).

Noen teorier går ut på at toleranse kan reverseres av kortikosteroider med oppregulering av beta-2-reseptorer som en foreslått mekanisme (2,7). Til tross for den tilsynelatende beskyttende effekten av inhalerte kortikosteroider, viser resultatene fra oversiktsartikkelen til Salpeter (2) at kombinasjonen av beta-2 agonist og inhalerte kortikosteroider likevel kan resultere i betydelig toleranse til effekten av beta-2 agonisten. Andre mener at kortikosteroidenes mulig beskyttende effekt kan ha betydning om man skal behandle pasienter med akutt alvorlig astma som regelmessig bruker langtidsvirkende beta-2 agonister. Ellers er konsekvensene av toleranseutvikling uklar, men det kan ha potensiell klinisk betydning med dårligere kontroll av sykdommen (7).

Råd fra norske helsemyndigheter

Statens Legemiddelverk gir følgende praktiske råd til helsepersonell om bruk av preparater som inneholder langtidsvirkende beta-2 agonister (oppdatert 13. juni 2006) (10).

· Førstevalg til pasienter som trenger vedvarende behandling av astma bør være inhalasjonssteroider, eventuelt med korttidsvirkende beta-2-agonister i tillegg.
· Langtidsvirkende beta-2-agonister bør ikke brukes som eneste behandling av astma.
· Langtidsvirkende beta-2-agonister kan gis som tillegg når inhalasjonssteroider og korttidsvirkende beta-2-agonister har en utilfredsstillende virkning.
· Tilleggsbehandling med langtidsvirkende beta-2-agonister bør ikke starte når pasienten har en periode med forverret astma eller under ett akutt astmaanfall.
· Behovet for langtidsvirkende beta-2-agonister må vurderes regelmessig og laveste effektive dose bør brukes.
· Langtidsvirkende beta-2-agonister skal ikke brukes som eneste legemiddel ved alvorlig forverring av astma eller akutte anfall.
· Akutte astmaanfall skal behandles med korttidsvirkende beta-2-agonister som pasienten alltid skal ha for hånden.
· Informer pasienten om at risikoen for å få forverret astma er størst den første tiden etter oppstart med langtidsvirkende beta-2-agonister.
· Informer pasientene om at de må ta kontakt med lege dersom de får forverret astma og at de ikke må slutte med behandling på egen hånd.

Våren 2006 bestemte europeiske legemiddelmyndigheter at alle preparatomtaler og pakningsvedlegg om legemidler som inneholder en langtidsvirkende beta-2 agonist skal revideres for å informere om risikoen for forverrelse av astma og astmadød. Pasienter bør derfor oppfordres til å rapportere symptomer på forverrelse av sykdom eller bivirkninger, særlig i forbindelse med oppstart av langtidsvirkende beta-2 agonister. Helsepersonell oppfordres til å melde videre til RELIS.


Konklusjon:

Forskning og analyser så langt synes å vise at fordelene med langtidsvirkende beta-2 agonister oppveier risikoen for alvorlige hendelser knyttet til legemidlene salmeterol og formoterol. Disse midlene er derfor et viktig supplement hos pasienter som ikke har hatt tilstrekkelig effekt av et inhalasjonssteroid i optimal dose tatt som foreskrevet av legen. Det er fortsatt behov for forskning på sikkerhet og hva som er den mest optimale bruken av langtidsvirkende beta-2 agonister.

Referanser
  1. 1. IRF Institut for Rationel Farmakoterapi. Langtidsvirkende beta-2-agonister fordobler risikoen for alvorlige astmaanfald. http//www.if.dk (21. juli 2006)
  2. 2. Salpeter SR et al. Meta-analysis: Respiratory tolerance to regular beta-2 agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004;140:802-13
  3. 3. Nelson HS et al. The salmeterol multicenter asthma research trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26
  4. 4. IRF Institut for Rationel Farmakoterapi. SMART-studiet: Øger langtidsvirkende beta-2-agonister risikoen for astmarelatert død? http//www.if.dk (28. februar 2006)
  5. 5. Glassroth J (editor). The role of long-acting beta-agonists in the management of asthma: analysis, meta-analysis, and more analysis. Ann Intern Med 2006 (editorial): 144:936-37
  6. 6. Wolfe J et al. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similiar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006;129:27-38
  7. 7. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.5: 3102
  8. 8. O`Byrne PM, Ädelroth E. Beta-2 déjà vu. Chest 2006;129:3-5
  9. 9. Salpeter SR et al. Meta-analysis: Effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006;144:904-912
  10. 10. Statens Legemiddelverk. Langtidsvirkende astmamidler kan gi økt risiko for alvorlige astmaanfall og astmadødsfall (oppdatert 13.06.2006). www.legemiddelverket.no (søk 24. oktober 2006)