Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2007; spm.nr. 2444, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 12.06.2007

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

MELAS - diabetes, statiner og Q10.

Dato for henvendelse: 12.06.2007

RELIS database 2007; spm.nr. 2444, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Pasienten er en kvinne i 40-årene med påvist insulinmangel for 12 år siden med diverse tilleggsymptomer som nevrogent hørselstap, muskelaffeksjon, laktacidose og "stroke-like episodes". Hun er blitt diagnostisert med MELAS. Problemstillingen er hvorvidt statiner og Q10 kan ha uheldige effekter hos denne pasienten?

SVAR: MELAS (mitokondriell encefalopati, laktacidose og slagliknende episoder) er en av flere forskjellige mer eller mindre veldefinerte entiteter blant de såkalte mitokondrielle encefalomyopatiene (MEM). Pasienter med MEM anbefales generelt å avstå fra ekstrem temperatureksposisjon og intens fysisk utfoldelse. Infeksjoner og krampeanfall bør behandles raskt og agressivt, det er viktig med god hydrering og legemidler som kan hemme mitokondriefunksjon (fenobarbital, tetrasykliner, kloramfenikol) bør unngås (1). MEM er et samlebegrep for en rekke heterogene, progressive degenerative lidelser med generelt dårlig prognose, men økende forståelse av patofysiologiske forholdene ved mitokondrielidelser har avstedkommet forsøk på å finne fram til effektiv farmakoterapi. Det finnes for eksempel dokumentasjon for svikt i aktiv ionebalanse (med en påfølgende økning i intracellulært kalsium og økt lipo- og proteolyse) og økt produksjon av oksygenradikaler ved MEM. Legemidler som er evaluert i behandling av ME inkluderer antiokidanter og enzym-kofaktorer. Memandiol (vitamin K3), askorbinsyre (vitamin C), alfa-tokoferol (vitamin E), ubikvinon (koenzym Q10) og metylprednisolon er noen av stoffene som er forsøkt (1).

MELAS er en svært sjelden tilstand, og det ligger implisitt i problemstillingen at dette ikke er en kandidat for metodologisk rigorøse randomiserte og kontrollerte studier. Det som finnes av rapporter om effekter av farmaka ved MELAS, er kasuistikker. En japansk studie (2) har rapportert positive endringer i vevsoksymetri-parametre hos en av to pasienter med MELAS (hos en pasient med "alvorlig form" så man endring til "mild form"; den andre - som hadde "mild form" i utgangspunktet - framviste ingen endringer) som ble behandlet med kQ10 (200 mg/dag). Begge pasientene hadde en A3243G punktmutasjon. Denne studien ga ingen informasjon om endringer i kliniske symptomer, og det er ikke enkelt å ha en klar formening om hva en eventuell "bedring" innebar (2). En rapport forteller om bedring i psykiatriske symptomer (paranoia og aggresjon), språkoppfattelse og -uttale og betydelig reduksjon i laktatnivå i CSF hos en 48 år gammel kvinne med MELAS, diabetes mellitus og punktmutasjonen A3243G som ble behandlet med kQ10 i doser på 30-70 mg daglig (3). En tredje kasuistikk omhandler en 35-årig kvinne med MELAS og diabetes mellitus som etter seks måneders behandling med kQ10 (160 mg/dag) opplevde bedring av MELAS-symptomene, og en spesielt uttalt bedring av sin diabetes mellitus. Også denne pasienten hadde en A3243G punktmutasjon (4). Berbel-Garcia og medarbeidere (5) beskriver en 22-årig kvinne med MELAS med nevrologiske symptomer og intoleranse mot anstrengelser (og med en T3258C-mutasjon) som ikke responderte på terapi med bikarbonat, karnitin og diverse vitaminer, men som fikk bedring i symptomene og tilbakegang av forhøyede laktat- og CK-verdier i serum etter behandling med kQ10 (300 mg/dag). Forfatterne diskuterer 21 tidligere rapporter om bruk av kQ10 ved MEM, og konkluderer med at det ikke er påvist sikker og reproduserbar effekt av kQ10 ved alle former for MEM, og at terapi med kQ10 fortrinnsvis bør evalueres i protokoller (5).

Inhibitorer av HMG-CoA-reduktase, som statiner, fører til reduserte endogene nivåer av mevalonsyre, som er substrat for syntese av kolesterol og kQ10. Det finnes data som kan tyde på at statiner forårsaker kQ10-deplesjon og at muskeltoksisitet fra statiner kan forhindres av mevalonsyre (6-7). En fransk gruppe har rapportert at en 63 år gammel tidligere frisk kvinne som hadde fått simvastatin i standarddose i åtte måneder utviklet rabdomyoloyse og nevrologiske symptomer forenlig med MELAS. Kvinnen hadde, på samme måte som pasientene i referansene 2-4, A3243G punktmutasjonen. Pasienten hadde reduserte endogene nivåer av kQ10, og symptomene gikk tilbake med kQ10-terapi. Forfatterne spekulerer i hvorvidt simvastatin-behandlingen "avmaskerte" en inntil da subklinisk MELAS (6). En nyere rapport fra USA beskriver en mann som 37 år gammel startet pravastatinbehandling for hyperkolesterolemi, og som så fikk forskjellige alvorlige GI-symptomer og - etter seponering og gjenoppstartet pravastatin- og simvastatin-terapi - diverse nevrologiske symptomer. Pasienten hadde trolig A3243G punktmutasjonen (feilaktig angitt som A3242G i artikkelen), responderte på kQ10-terapi og var stabil fram til han sju år etter første gangs eksponering for statin døde av septisk sjokk (7). Forfatterne reitererer ellers "avmaskerings"-hypotesen fra Chariot og medarbeiders rapport (6). Så vidt vi kan se, finnes det kun to slike kasuistikker i litteraturen.

Det er ikke enkelt å konkludere ut fra dette; MEM er sjeldne lidelser som oppviser betydelig genetisk og klinisk heterogenitet, og det samme gjelder i noen grad den mer veldefinerte MELAS-diagnosen. Det finnes holdepunkter for at statiner kan "avmaskere" eller indusere MELAS, og det finnes ikke data som tyder på annet enn at dette er en gruppeeffekt som kan utløses av alle statiner. Når det gjelder terapieffekt av kQ10, er den usikker i relasjon til den heterogene MEM-gruppen (5), mens det finnes kasuistikker som tyder på god effekt hos i alle fall noen MELAS-pasienter (3-7), og kanskje spesielt MELAS-pasienter med A3243G punktmutasjonen (som utgjør majoriteten i denne pasientgruppen). Det foreligger ikke noen entydig doseringsanbefaling, men 150 mg/dag (eller 2 mg/kg/dag) har vært benyttet som startdosering ved ulike former for MEM. I noen tilfeller har dosen blitt gradvis økt til 3000 mg/dag (8). Det understrekes at kunnskapstilfanget på feltet er sparsomt, og det er trolig tilrådelig at terapiinitiativer overfor slike pasienter dokumenteres og overvåkes relativt intenst - også med tanke på publikasjon av funnene.

Referanser
  1. 1. Peterson PL. The treatment of mitocondrial myopathies and encephalomyopathies. Biochem Biophys Acta 1995; 1271: 275-80.
  2. 2. Abe K, Matsuo Y, Kadekawa J et al. Effect of coenzyme Q10 in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): evaluation by noninvasive tissue oximetry. J Neurol Sci 1999; 162: 65-8.
  3. 3. Shinkai T, Nakashima M, Ohmori O et al. Coenzyme Q10 improves psychiatric symptoms in adult-onset mitochondrial myepathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: a case report. Aust N Z J Psychiatry 2000; 34: 1034-5.
  4. 4. Liou C-W, Huang C-C, Lin T-K et al. Correction of pancreatic beta-cell dysfunction with coenzyme Q10 in a patient with metochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome and diabetes mellitus. Eur Neurol 2000; 43: 54-5.
  5. 5. Berbel-Garcia A, Barbera-Farre JR, Etessam JP et al. Coenzyme Q 10 improves lactic acidosis, strokelike episodes, and epilepsy in a patient with MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes). Clin Neuropharmacol 2004; 27: 187-91.
  6. 6. Chariot P, Abadia R, Agnus D et al. Simvastatin-induced rhabdomyolysis followed by MELAS syndrome. Am J Med 1993; 94: 109-10.
  7. 7. Thomas JE, Lee N, Thompson PD. Statins provoking MELAS syndrome. Eur Neurol 2007; 57: 232-5.
  8. 8. Natural Medicines Comprehensive Database. Coenzyme Q-10. http://www.naturaldatabase.com/ (18. juli 2007).