Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2010; spm.nr. 3376, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 15.02.2010

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Fibratbehandling ved MELAS

Dato for henvendelse: 15.02.2010

RELIS database 2010; spm.nr. 3376, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En kvinnelig pasient har mitokondriesykdommen MELAS (mitokondriell encefalopati, laktacidose og slagliknende episode) og hyperlipidemi. Kan hun bruke et fibrat, for eksempel bezafibrat, for hyperlipidemien?

SVAR: Statiner ved MELAS
RELIS har tidligere omtalt bruk av statiner ved MELAS på følgende vis (1):

MELAS er en svært sjelden tilstand, og det ligger implisitt i problemstillingen at dette ikke er en kandidat for metodologisk rigorøse randomiserte og kontrollerte studier. Det som finnes av rapporter om effekter av farmaka ved MELAS, er kasuistikker. Inhibitorer av HMG-CoA-reduktase, som statiner, fører til reduserte endogene nivåer av mevalonsyre, som er substrat for syntese av kolesterol og ubikvinon (kQ10). Det finnes data som kan tyde på at statiner forårsaker kQ10-deplesjon og at muskeltoksisitet fra statiner kan forhindres av mevalonsyre (2, 3). En fransk gruppe har rapportert at en 63 år gammel tidligere frisk kvinne som hadde fått simvastatin i standarddose i åtte måneder utviklet rabdomyolyse og nevrologiske symptomer forenlig med MELAS. Kvinnen hadde A3243G punktmutasjon. Pasienten hadde reduserte endogene nivåer av kQ10, og symptomene gikk tilbake med kQ10-terapi. Forfatterne spekulerer i hvorvidt simvastatinbehandlingen 'avmaskerte' en inntil da subklinisk MELAS (2). En nyere rapport fra USA beskriver en mann som 37 år gammel startet pravastatinbehandling for hyperkolesterolemi, og som så fikk forskjellige alvorlige GI-symptomer og - etter seponering og gjenoppstartet pravastatin- og simvastatin-terapi - diverse nevrologiske symptomer. Pasienten hadde trolig A3243G punktmutasjonen (feilaktig angitt som A3242G i artikkelen), responderte på kQ10-terapi og var stabil fram til han sju år etter første gangs eksponering for statin døde av septisk sjokk (3). Forfatterne reitererer ellers 'avmaskerings'-hypotesen fra Chariot og medarbeiders rapport (2). Så vidt vi kan se, finnes det kun to slike kasuistikker i litteraturen. Det er ikke enkelt å konkludere ut fra dette; mitokondrielle encefalomyopatier (MEM) er sjeldne lidelser som oppviser betydelig genetisk og klinisk heterogenitet, og det samme gjelder i noen grad den mer veldefinerte MELAS-diagnosen. Det finnes holdepunkter for at statiner kan 'avmaskere' eller indusere MELAS, og det finnes ikke data som tyder på annet enn at dette er en gruppeeffekt som kan utløses av alle statiner. Når det gjelder terapieffekt av kQ10, er den usikker i relasjon til den heterogene MEM-gruppen, mens det finnes kasuistikker som tyder på god effekt hos i alle fall noen MELAS-pasienter, og kanskje spesielt MELAS-pasienter med A3243G punktmutasjonen (som utgjør majoriteten i denne pasientgruppen). Det understrekes at kunnskapstilfanget på feltet er sparsomt, og det er trolig tilrådelig at terapiinitiativer overfor slike pasienter dokumenteres og overvåkes relativt intenst - også med tanke på publikasjon av funnene.

Vi har ved oppdaterte søk funnet beskrevet ytterligere ett tilfelle av muskelsmerter og forhøyet kreatin kinase knyttet til bruk av statiner hos en pasient med MELAS og A3243G punktmutasjon. Hos denne pasienten var imidlertid kQ10-verdiene normale, og behandling med kQ10 hadde ingen effekt på pasientens muskelsvinn eller øvrige symptomer. Det spekuleres derfor i om statinenes effekt på muskelvev også kan skyldes andre mekanismer enn kQ10-påvirkning. I dyremodeller er statiner vist å kunne påvirke elektrontransportkjedefunksjonen, mitokondriell beta-oksidasjon, oksidativ fosforylering, mitokondrielt membranpotensiale og å kunne indusere mitokondriell svelling og apoptose. Tay og medarbeidere vurderer på denne bakgrunn at kQ10-supplement ikke trenger å være tilstrekkelig for å unngå muskelbivirkninger hos MELAS-pasienter, og at det i stedet kan være nødvendig å unngå kolesterolsenkende behandling fullstendig (6).

Fibrater ved MELAS
Virkningsmekanismen for fibratene er ikke endelig klarlagt, men er vist hovedsakelig å være mediert gjennom agonistiske effekter på peroksisom proliferator-aktiverte reseptorer (PPARs). Mulige mekanismer kan være økning av lipoprotein- og hepatisk triglyseridlipaseaktivitet, nedsatt triglyseridsyntese på grunn av hemming av acetyl-CoA karboksylase, og senket kolesterolsyntese ved hemming av HMG-CoA-reduktase (4, 5). Det kan derfor ikke utelukkes at også fibratene kan gi muskelbivirkninger hos MELAS-pasienter gjennom å interferere med syntesen av ubikvinon eller andre mekanismer, men dette er ikke studert.

Konklusjon
Det som finnes av rapporter om effekter av farmaka ved MELAS, er kasuistikker. Det kan ikke utelukkes at også fibratene kan gi muskelbivirkninger hos MELAS-pasienter, men dette er ikke studert. Terapiinitiativer overfor denne pasientgruppen bør dokumenteres og overvåkes relativt intenst - også med tanke på publikasjon av funnene.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2007; spm.nr. 2444, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. 2. Chariot P, Abadia R, Agnus D et al. Simvastatin-induced rhabdomyolysis followed by MELAS syndrome. Am J Med 1993; 94: 109-10.
  3. 3. Thomas JE, Lee N, Thompson PD. Statins provoking MELAS syndrome. Eur Neurol 2007; 57: 232-5.
  4. 4. Lexi-Comp Online database. Bezafibrate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert 13. januar 2010).
  5. 5. Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Bezafibrate. Pharmaceutical Press. Electronic version 2010, www.helsebiblioteket.no/ (21. januar 2010).
  6. 6. Tay SK, Dimauro S et al. Myotoxicity of lipid-lowering agents in a teenager with MELAS mutation. Pediatr Neurol 2008; 39(6): 426-8.