Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2012; spm.nr. 4342, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 19.09.2012

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Samtidig bruk av flukonazol og dabigatran

Dato for henvendelse: 19.09.2012

RELIS database 2012; spm.nr. 4342, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Lege viser til at ketokoazol er kontraindisert hos pasienter som bruker dabigatran (Pradaxa). En pasient med munntrøske ønsker behandling med flukonazol (Diflucan). Kan dette trygt brukes eller skyldes kontraindikasjonen for samtidig bruk av ketokonazol en klasseeffekt for alle azol-type soppmidler? Pasienten bruker også digoksin (Lanoxin).

SVAR: Dabigatran er et nytt antikoagulantia på markedet. Legemidlet har en vesentlig annerledes metabolisme enn warfarin, som i hovedsak metaboliseres i lever av ulike cytokrom P450-enzymer og dermed har mange mulige interaksjoner med ulike legemidler som hemmer og induserer disse leverenzymene (1). Dabigatran skilles i hovedsak uforandret ut i urin og er ikke et substrat for cytokrom P450-enzymer(2, 3). Dabigatran har likevel andre kliniske relevante interaksjoner med legemidler.

Interaksjonen med dabigatran medieres gjennom P-glykoprotein (P-gp). P-gp er et transmembrant transportørprotein som aktivt transporterer mange kroppsfremmede substanser ut av cellene. For legemidler vil dette ofte gi seg uttrykk i redusert absorbsjon fra tarm, økt eliminasjon fra systemisk sirkulasjon og lavere konsentrasjon av legemiddelet i sentralnervesystemet (4). P-gp er ansvarlig for deler av eliminasjonen av dabigatran, og hemming/induksjon av P-gp vil kunne påvirke halveringstid og effekt av dabigatran. Det er et betydelig sammenfall i substratspesifisitet mellom P-gp og CYP3A4, der cytokrom P450-enzymet ansvarlig for metabolisering av halvparten av dagens legemidler. Legemidler som hemmer og induserer CYP3A4 vil ofte også kunne påvirke P-gp (5).

Flukonazol, som det her er spørsmål om, er studert i en in-vitro studie (6). Studien så på effekten flere azoler som ketokonazol, klotrimazol og mikonazol i tillegg til flukonazol hadde på cellers evne til å kvitte seg med P-gp substrater. Alle azol-soppmidlene unntatt flukonazol hemmet P-gp.

Bruken av soppmidler er særlig viktig å ha kontroll på for den aktuelle pasienten. Da pasienten i tillegg også bruker digoksin, som også er et P-gp substrat, og hemmere av P-gp har vist en klinisk relevant økning av plasmakonsentrasjon av digoksin (7). Andre legemidler som det er særlig grunn til å unngå er amiodaron, verapamil og klaritromycin, samt johannesurt (hypericum) (2, 7, 8).

Konklusjon
Bruken av dabigatran og digoksin vil begge kreve at behandlende lege er ekstra oppmerksom på mulige interaksjoner med legemidler som hemmer og induserer P-gp. Dette er en type interaksjoner som nok har vært mindre studert enn CYP-interaksjoner, men som kan være klinisk relevant. Veiledende vil det være slik at legemidler som hemmer og induserer CYP3A4 også vil ha en tilsvarende effekt på P-gp. Imidlertid vil det være unntak, slik som CYP3A4-hemmeren flukonazol, som ikke har vist noen hemmende effekt på P-gp.

For den aktuelle pasienten kan derfor flukonazol brukes for å behandle munntrøske, mens systemisk bruk av andre azol-type soppmidler frarådes.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 09. september 2012).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pradaxa. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21. Juli 2012).
  3. 3. European Medicines Agency. Public Assessment report, Scientific discussion (2008). Pradaxa
  4. 4. Gubbins PO, Amsden JR. Drug-drug interactions of antifungal agents and implications for patient care. Expert opinion on pharmacotherapy 2005; 6: 2231–43.
  5. 5. Van Waterschoot RAB, Schinkel AH. A critical analysis of the interplay between cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: recent insights from knockout and transgenic mice. Pharmacological reviews 2011; 63(2): 390–410.
  6. 6. Yasuda K, Lan L, Sanglard D. Interaction of cytochrome P450 3A inhibitors with P-glycoprotein. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2002; 303(1): 323–32.
  7. 7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lanoxin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15.November 2012).
  8. 8. Rahimi R, Abdollahi M. (2012). An update on the ability of St. John’s wort to affect the metabolism of other drugs. Expert opinion on drug metabolism & toxicology 2012; 8(6): 691–708.