Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 4728, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 08.08.2013

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Adalimumab, pleura- og perikardvæske.

Dato for henvendelse: 08.08.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 4728, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En mann i 60-årene fikk påvist seropositiv revmatoid artritt (RA) for 13 år siden. Han har vært behandlet med steroider, etanercept (Enbrel), infliksimab (Remicade) og metotreksat. For åtte år siden ble det startet behandling med adalimumab (Humira). To år senere utviklet han pleuravæske og perikardvæske (uten bakteriell oppvekst). Han hadde også hyppige pneumonier. Under adalimumabbehandlingen brukte han også steroider og metotreksat. Pasienten hadde fått påvist hjertesykdom og hypertoni før dette. Etter seponering av adalimumab er det ikke nytilkommet væske i perikard/pleura på annen biologisk behandling.

Hjertesykdom vites å forekomme noe hyppigere hos RA-pasienter enn hos befolkningen for øvrig. Pleura- og perikardvæske etter bruk av adalimumab er beskrevet, vel også hos RA-pasienter. Kan RELIS finne opplysninger om forekomst av pleura- og perikardvæske etter bruk av adalimumab, og særlig hos RA-pasienter? Med predisponerende forhold hos pasienten og også tidligere/samtidig bruk av annen medikasjon er det selvsagt noe komplisert å vurdere årsakssammenheng mellom bruken av adalimumab og anførte væskeansamlinger i pleura og perikard, selv om det synes å være sammenfall i tid. Foreligger det tidligere norske rapporter/meldinger om emnet?

SVAR: Revmatoid artritt er i seg selv assosiert med både pleura- og perikardeffusjon (1, 2). Middelaldrende menn med mangeårig seropositiv sykdom og revmatiske knuter ser ut til å være spesielt disponert. Som spørsmålsstiller påpeker er det derfor krevende å sannsynliggjøre årsakssammenheng mellom et legemiddel brukt hos en slik pasient og utvikling av pleura- og perikardvæske.

RELIS har ved søk i medisinske litteraturdatabaser (Medline/EMbase) bare funnet kasuistiske beskrivelser av pleura- og perikardvæske hos pasienter som har brukt adalimumab:

I 2007 beskrev Ambrose og O'Connell i et brev til redaktøren i Clinical and Experimental Rheumatology en 60 år gammel kvinne med langvarig alvorlig seropositiv erosiv RA som utviklet alvorlig perikardeffusjon fire måneder etter oppstart av adalimumab. Perikardpunksjon ga rikelig eksudat med høyt innhold av nøytrofile celler. Det ble ikke funnet tegn til malignitet eller mikroorganismer. Pasienten ble behandlet med 40 mg prednisolon i de tre påfølgende månedene og tilfredsstillende bedring tilkom. Hennes RA ble i det videre behandlet med etanercept og metotreksat. Ambose og O'Connell anfører at TNF-hemmere har veldokumentert effekt på leddbetennelser hos RA-pasienter, men at effekten på ekstraartikulære komplikasjoner av RA er mindre studert. Det finnes ingen dokumentasjon på at disse legemidlene beskytter mot perikardsykdom (3).

I 2009 beskrev Soh og medarbeidere perikardeffusjon hos to pasienter behandlet med adalimumab: En 57 år gammel kvinne med langvarig seropositiv erosiv RA behandlet med adalimumab og metotreksat (behandlingstid ikke angitt) ble akuttinnlagt med kortpusthet og tegn til hjertesvikt. Perikardpunksjon ga 350 mL blodtilblandet ikke-inflammatorisk eksudat. Dyrkning var negativ. Etter 20 dager gjenoppsto pasientens symptomer. Det ble påvist perikardeffusjon med tamponade og utført partiell perikardiektomi. Videre forløp er ikke beskrevet, ei heller om behandlingen ble kontinuert etter den første hendelsen. En 40 år gammel mann med langvarig seropositiv RA som hadde rapporterte brystsmerter før oppstart av adalimumab, og hvor iskemisk hjertesykdom var blitt utelukket, fikk tiltagende brystsmerter syv måneder etter oppstart av adalimumab. Det ble påvist moderat perikardeffusjon og pasienten ble empirisk behandlet med antibiotika i tillegg til kortison. Dette ga markant bedring og kortisondosen ble derfor redusert. Elleve dager senere rapporterte pasienten symptomforverring og det ble påvist reakkumulering av effusjon og utvikling av konstriktiv perikarditt. Det ble utført perikardiektomi og histologisk undersøkelse viste akutt og kronisk perikarditt. Videre forløp og behandling er ikke beskrevet. Soh og medarbeidere anfører i likhet med Ambose og O'Connell at TNF-hemmere, i motsetning til mer intens immunsupprimerende behandling, tilsynelatende ikke har effekt på RA-relatert perikardeffusjon (4).

I 2010 beskrev García og medarbeidere bilateral pleuraeffusjon hos en 64 år gammel kvinne tre måneder etter oppstart av adalimumab og leflunomid. Kvinnen hadde ingen kjent hjerte- eller lungesykdom. Bedring tilkom etter seponering av den antirevmatiske behandlingen og oppstart av diuretisk behandling. Leflunomid ble senere gjeninnsatt uten nye symptomer. García og medarbeidere anfører at pleuropulmonal sykdom kan oppstå hos RA-pasienter både som en bivirkning av legemiddelbehandlingen og som en komplikasjon til grunnsykdommen. Den tidsmessige sammenhengen kan gi en pekepinn (5).

I et brev til redaktøren i Rheumatology i 2009 beskrev Edwards og Leak et tilfelle av perikardeffusjon hos en pasient som fire uker tidligere hadde startet behandling med infliksimab for pyoderma gangrenosum. Den aktuelle pasienten hadde i tillegg en erosiv seropositiv RA og hadde også tidligere hatt perikarditt og bilateral pleuraeffusjon. Edwards og Leak fant også syv andre tilfeller av perikardeffusjon hos pasienter med erosiv seropositiv RA behandlet med ulike TNF-hemmere. Dette materialet omfattet imidlertid ingen pasienter på adalimumab, men ytterligere to pasienter behandlet med infliksimab og fem pasienter behandlet med etanercept. Hos fire av disse pasientene oppsto perikardeffusjon i løpet av de fire første månedene av behandlingen. De øvrige tre utviklet perikardeffusjon etter 7, 12 og 13 måneder. Gjennomsnittsalderen på pasientene var 64,6 år, og gjennomsnittlig sykdomslengde var 20,3 år. Edwards og Leak konkluderer med at selv om perikarditten hos den aktuelle pasienten kunne synes å være fremprovosert av den biologiske behandlingen, fant de det likevel mer sannsynlig at dette oppsto som følge av utilstrekkelig kontroll med den systemiske sykdommen eller oppblussing av ekstraartikulær revmatisk sykdom. Edwards og Leak maner til forsiktighet med bruk av biologiske legemidler til pasienter med seropositiv RA og tidligere perikarditt og anbefaler at man i så fall tar EKG og røntgen thorax før oppstart (6).

I den norske bivirkningsdatabasen finnes to tilfeller av pleura- og perikardeffusjon hos pasienter som har brukt adalimumab (7)*1. Ett tilfelle ble meldt til RELIS i 2005. Den gang fantes ingen litteratur om problemstillingen i medisinske litteraturdatabaser og opplysninger fra produsenten var derfor alene grunnlag for RELIS vurdering. Tilfellet gjaldt en kvinne i 70-årene behandlet med adalimumab i 13 måneder for seropositiv RA. Det andre tilfellet ble meldt inn via produsenten i februar 2013 og er etter det RELIS kan se identisk med det aktuelle tilfellet.

Til Verdens Helseorganisasjon (WHO) sin internasjonale bivirkningsdatabase er det siden 2004 rapportert 356 tilfeller av pleuraeffusjon og 122 tilfeller av perikardeffusjon hos pasienter som har brukt adalimumab (8)*2. Nær halvparten av disse er pasientmeldinger. Det understrekes at dette materialet også inneholder tilfeller hvor pleura- og/eller perikardeffusjon må antas å ha oppstått sekundært til infeksjon eller annen hjerte- eller organsykdom.

KONKLUSJON
Ettersom revmatoid artritt i seg selv er assosiert med både pleura- og perikardeffusjon er de krevende å sannsynliggjøre årsakssammenheng mellom et legemiddel brukt på denne indikasjonen og utvikling av disse symptomene. I den medisinske litteraturen finnes bare kasusbeskrivelser av pleura- og perikardeffusjon hos pasienter behandlet med adalimumab og flere av forfatterne peker på at symptomene, til tross for sammenfall i tid med adalimumabbehandlingen, også kan skyldes en oppblussing av ekstraartikulær revmatisk sykdom. RELIS har ikke funnet data som gjør det mulig å estimere forekomsten av pleura- og perikardvæske etter bruk av adalimumab hos RA-pasienter.

*1) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.
*2) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Schur PH, Matteson EL et al. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 14. januar 2013).
  2. 2. Lake FR. Overview of lung disease associated with rheumatoid arthritis. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 30. april 2012).
  3. 3. Ambrose NL, O'Connell PG. Anti-TNF alpha therapy does not always protect rheumatoid arthritis patients against developing pericarditis [Letter]. Clin Exp Rheumatol 2007; 25(4): 660.
  4. 4. Soh MC, Hart HH et al. Pericardial effusions with tamponade and visceral constriction in patients with rheumatoid arthritis on tumour necrosis factor (TNF)-inhibitor therapy. Int J Rheum Dis 2009; 12(1): 74-7.
  5. 5. García RH, Pons JRN et al. A woman with rheumatoid arthritis and pleural effusion. Reumatol Clin 2010; 6(1): 69-70.
  6. 6. Edwards MH, Leak AM. Pericardial effusions on anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis--a drug side effect or uncontrolled systemic disease? [Letter] Rheumatology (Oxford) 2009; 48(3): 316-7.
  7. 7. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 7. august 2013.
  8. 8. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 7. august 2013.