Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2014; spm.nr. 5197, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 21.10.2014

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Vedvarende og irreversible bivirkninger av isotretinoin

Dato for henvendelse: 21.10.2014

RELIS database 2014; spm.nr. 5197, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En ung gutt er behandlet med isotretinoin, avsluttet for omtrent et halvt år siden. Han har mye psykiske plager (blant annet sosial fobi), noe var til stede før behandlingen, men er betydelig forverret under og etterpå. Han har også ryggsmerter, plaget med rødming og telangiektasier. Er det holdepunkter for vedvarende eller irreversible bivirkninger ved bruk av isotretinoin (Roaccutan)?

SVAR: Psykiske bivirkninger
I godkjente preparatomtaler (SPC) for isotretinoin er psykiske bivirkninger av isotretinoin angitt som følger (1, 2):
<0,1% - Depresjon, forverring av eksisterende depresjon, tendens til aggressivitet, angst, humørsvingninger.
<0,01% - Unormal atferd, psykotisk forstyrrelse, selvmordstanker, selvmordsforsøk, selvmord.

Seponering av isotretinoin kan være utilstrekkelig for å lindre symptomer, og derfor kan videre psykiatrisk eller psykologisk evaluering være nødvendig (1, 2). Det må vises spesiell varsomhet hos pasienter med historikk som omfatter depresjon, og alle pasienter skal følges opp når det gjelder tegn på depresjon, og skal henvises til passende behandling om nødvendig. Depresjon eller psykisk sykdom er likevel ikke ansett som kontraindikasjon for å forsøke behandling av alvorlig akne med isotretinoin (1-4).

Bivirkningene av isotretinoin er vanligvis reversible etter endring av dosen eller seponering av behandlingen, men noen kan vedvare etter at behandlingen er stanset. Etter peroral administrasjon av isotretinoin er den terminale eliminasjonshalveringstiden for uendret legemiddel hos pasienter med akne i gjennomsnitt 19 timer. Den terminale eliminasjonshalveringstiden for 4-okso-isotretinoin er lengre, gjennomsnittlig 29 timer (1, 2). Det er av denne grunn ikke usannsynlig at bivirkninger som skyldes isotretinoin kan vedvare i omtrent en uke etter seponering på grunn av at alt legemiddel i kroppen ikke er eliminert.

Vurdering av årsakssammenheng mellom isotretinoin og psykiske bivirkninger som depresjon, sosial fobi og lignende kompliseres av at alvorlig akne i seg selv kan bidra til slike symptomer, samt at dette er symptomer som ikke er uvanlige i (sene) tenår og starten av voksenlivet (3, 5). Det foreligger enkeltrapporter der pasienter har utviklet depresjon under behandlingen, vist bedring ved seponering og fått residiv ved ny behandling, men dette er uvanlig. Dette kan tale for en idiosynkratisk overfølsomhet for isotretinoin i sjeldne tilfeller. Retinoider passerer blod-hjernebarrieren og intrakraniell hypertensjon (pseudotumor cerebri) forekommer ved hypervitaminose A, noe som teoretisk kan bidra til å sannsynliggjøre sentralnervøse bivirkninger av isotretinoin. Det understrekes imidlertid at det ikke foreligger entydig dokumentasjon på en faktisk, mekanistisk årsakssammenheng mellom depresjon og isotretinoinbehandling (3).

I britiske data fra spontanrapporterte bivirkninger er isotretinoin blant de hyppigst rapporterte legemidlene for depresjon, suicidalitet og selvmord. Andre legemidler som pekte seg ut i disse dataene var vareniklin, bupropion, paroksetin, rimonabant og klozapin (6). I svenske data har man sett på antall behandlet i forbindelse med selvmordsforsøk blant 5000 isotretinoinbehandlede pasienter. Tre år før isotretinoinbehandling var antallet nært det som eller er forventet i normalpopulasjonen. Andelen økte (lineært) frem til behandling, under behandling og i en tid etter. I perioden 3-15 år etter behandling var antallet igjen nært det som er forventet i normalpopulasjonen. Det er vanskelig å si om denne økningen er relatert til isotretinoinbehandling eller økende alvorlighetsgrad av akne, gitt økningen også før behandlingsstart. Det er imidlertid ingenting i disse funnene som tyder på at slike eventuelle alvorlige psykiske bivirkninger er irreversible (3).

I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det et betydelig antall rapporter hvor depresjon er satt i mistenkt sammenheng med bruk av isotretinoin. Det er kun registrert et fåtall rapporter som omhandler rødming, telangiektasier og angst/fobi. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er imidlertid mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene (7).

Hudreaksjoner
Flere hudreaksjoner og symptomer i huden er kjente, vanlige bivirkninger av isotretinoin, men altså ikke rødming og telangiektasier spesifikt. Rødlige utslett, blant annet erytematøst utslett er svært vanlig (<10%) ved behandling med isotretinoin, men dette tilskrives vanligvis heller tørr, skjør hud eller allergiske reaksjoner og ikke telangiektasier (1, 2).

Muskel- og skjelettsmerter
Artralgi, myalgi, ryggsmerter (særlig hos ungdom) er kjente og svært vanlige (>10%) bivirkninger av isotretinoin (1-3). RELIS har tidligere referert en oversiktsstudie som angir at myalgi, ømhet og stivhet i muskulaturen forekommer hos 16-51% av pasientene, men at symptomene vanligvis er milde og forsvinner raskt etter seponering (8, 9). Ryggsmerter kan altså skyldes isotretinoinbehandlingen, men det foreligger ikke dokumentasjon for at ryggsmerter vedvarende i et halvt år eller mer er assoisiert til legemiddelet. Det er også viktig å huske at ryggsmerter kan ha mange årsaker og er svært vanlig i den generelle befolkningen. I en studie fra New Zealand rapporterte nesten 40% i den generelle befolkningen ryggsmerter som et av symptomene de hadde opplevd i løpet av foregående uke (10). Akutte ryggproblemer vil i de aller fleste tilfeller spontant tilheles etter noe tid (dager/uker), men dersom de vedvarer bør andre årsaker utredes. Hos unge kan voksesmerter være en aktuell differensialdiagnose. Årlig vil 15-45% av voksne ha lave ryggsmerter, og én av 20 vil ha en nyoppstått tilstand, men bare hos omtrent 15% kan det påvises en spesifikk årsak til smertene (11).

Når bivirkningssymptomer oppstår i en tidsmessig sammenheng med oppstart av legemiddelbehandling kan en årsakssammenheng ikke utelukkes. På den annen side kan det heller ikke utelukkes at (noen av) bivirkningene og legemiddelbehandlingen tilfeldig sammenfaller i tid. Om plagene bedres etter seponering vil dette kunne styrke sannsynligheten for en årsakssammenhengen. Om plagene kommer raskt tilbake ved eventuell ny eksponering for isotretinoin er dette et sterkere tegn på årsakssammenheng.

KONKLUSJON
Isotretinoinrelaterte bivirkninger er vanligvis reversible etter endring av dosen eller seponering av behandlingen, men på grunn av legemidlets lange halveringstid er det ikke usannsynlig at de kan vedvare i omtrent en uke etter seponering. Ryggsmerter er ofte rapportert som bivirkning av isotretinoinbehandling, og er spesielt vanlig blant ungdom. Ryggsmerter er imidlertid et symptom hvor man ofte ikke finner en spesifikk årsak. Rødming og telangiektasier er ikke spesifikt knyttet til isotretinoinbehandling, men andre hudreaksjoner som blant annet erytematøst utslett er kjent. Isotretinoin har vært satt i sammenheng med ulike psykiske symptomer, men her er det vanskelig å skille mellom sykdom/sårbarhet og legemidlet. Det er ikke vanlig at bivirkninger/symptomer som som beskrevet hos aktuelle pasienten vedvarer i over et halvt år etter avsluttet isotretinoinbehandling. Andre mulige årsaker bør også utredes.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Electronic Medicines Compendium (eMC). Roaccutane. http://emc.medicines.org.uk/ (Sist oppdatert: 11. januar 2012).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 5. november 2013).
  3. 3. Mobacken H, Sundström A et al. 30 år med isotretinoin. "Mirakelmedicin" mot akne med många biverkningar. Lakartidningen 2014; 111(3-4): 93-6.
  4. 4. Prevost N, English JC. Isotretinoin: update on controversial issues. J Pediatr Adolesc Gynecol 2013; 26(5): 290-3.
  5. 5. Misery L, Feton-Danou N et al. [Isotretinoin and adolescent depression [French] (abstract)]. Ann Dermatol Venereol 2012; 139(2): 118-23.
  6. 6. Thomas KH, Martin RM et al. Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. BMC Pharmacol Toxicol 2014; 15: 54.
  7. 7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 20. oktober 2014).
  8. 8. RELIS database 2012; spm.nr. 2763, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  9. 9. Chroni E, Monastirli A et al. Neuromuscular adverse effects associated with systemic retinoid dermatotherapy: monitoring and treatment algorithm for clinicians. Drug Saf 2010; 33(1): 25-34.
  10. 10. Tan K, Petrie KJ et al. Unhelpful information about adverse drug reactions. BMJ 2014; 349: g5019.
  11. 11. Norsk elektronisk legehåndbok. Lave ryggsemerter. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 7. oktober 2014).