Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 5994, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 25.04.2016

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Sekukinumab, ustekinumab og etanercept ved graviditet og amming

Dato for henvendelse: 25.04.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 5994, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Problemstillinger med nye medikamenter og nye LIS anbefalinger:
- Foreligger det noen dokumentasjon på sekukinumab og ustekinumab ved bruk hos kvinner og menn som planlegger svangerskap?
- Når må sekukinumab og ustekinumab seponeres i forbindelse med svangerskap (for kvinner og menn)?
- Kan sekukinumab og ustekinumab brukes ved amming?
- Benepali er biotilsvarende til Enbrel (etanercept). Kan Benepali og etanercept sidestilles når det gjelder anbefalinger ved svangerskap og amming?

SVAR: Sekukinumab hos kvinner som planlegger svangerskap
I følge Norsk legemiddelhåndbok og godkjent norsk preparatomtale (SPC) bør sikker prevensjon benyttes under behandling med sekukinumab og i 20 uker etter behandlingsstopp (1, 2). Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid, estimert fra farmakokinetiske populasjonsanalyser, var 27 dager hos pasienter med plakkpsoriasis, varierende fra 18 til 46 dager på tvers av psoriasisstudier med intravenøs administrasjon (2).

Ustekinumab hos kvinner som planlegger svangerskap
Det foreligger begrenset dokumentasjon på sikkerhet ved bruk av ustekinumab under svangerskap og av den grunn anbefales skifte til et annet medikament anbefales før befruktning og i 15 uker etter behandlingsstopp (3, 4). Median halveringstid for ustekinumab var omtrent tre uker hos pasienter med psoriasis og/eller psoriasisartritt, og varierte mellom 15 til 32 dager på tvers av alle psoriasis- og psoriasisartrittstudiene (4).

Paternal legemiddeleksponering
Det finnes ikke dokumentasjon på paternal legemiddeleksponering og fosterskadelige effekter, og det har ikke vært rapportert om misdannelser som tilskrives fars legemiddelbruk. Selv om eksperimentelle data har vist at det faktisk er mulig at legemidler kan overføres fra spermier til oocytten ved befruktning eller til kvinnens sirkulasjonssystem fra sæden via opptak i vaginalslimhinnen, anses det som lite sannsynlig at dette i særlig grad bidrar til teratogenisistet. Fars bruk av disse legemidler gir ikke indikasjon for svangerskapsavbrudd (5).

Seponering av sekukinemab og ustekinumab ved svangerskap
Da vi vet at halvparten av alle svangerskap ikke er planlagte, vil vi anbefale seponering av sekukinemab og ustekinumab og bytte til et annet legemiddel hos mor så snart graviditeten blir kjent. Det foreligger, som nevnt, ingen dokumentasjon på sikkerhet ved bruk av sekukinumab og ustekinumab under svangerskap. For begge legemidler gjelder at de er Immunglobulin G (IgG) monoklonale antistoff, som transporteres aktivt over placenta av reseptorer som først er observert tilstede fra graviditetsuke 14. Den aktive transporten av humant IgG starter i løpet av andre trimester og øker raskt i tredje trimester, noe som medfører høyere konsentrasjoner hos fosteret enn hos mor. Halveringstiden til IgG er også lengre hos det nyfødte barnet enn hos voksne. A European League Against Rheumatism (EULAR) angir at ustekinumab kun bør brukes under svangerskap når ingen andre legemidler med godkjent bruk under svangerskap har effekt (6). En annen kilde, som omhandler behandling av plakkpsoriasis ved svangerskap og amming, angir at ustekinumab ikke bør benyttes hos de gravide pasientene, selv om risikoen for påvirkning trolig er relativt lav (7).

Sekukinumab og ustekinumab ved amming
Det foreligger ingen dokumentasjon på bruk av disse legemidlene ved amming. Absorpsjon vil være trolig være liten da molekylet vil bli destruert i barnets gastrointestinaltraktus. Forsiktighet tilrådes likevel ved amming, inntil mer data foreligger. Særlig når barnet er nyfødt og ved premature fødsler bør amming unngås. Det kan foreligge en risiko for bivirkninger hos diende spedbarn, og det må vurderes individuelt om fordelene ved å amme oppveier ulempen det er å ikke kjenne risikoen ved amming under behandling med sekukinumab eller ustekinumab. Norsk legemiddelhåndbok angir at det må vurderes om ammingen skal opphøre under behandling og opptil 20 uker etter behandling med sekukinumab (1). EULAR anbefaler ikke amming ved behandling med ustekinumab, men har ikke inkludert sekukinumab i sin nyeste gjennomgang av leddgiktsbehandling før og under svangerskap samt under amming (6).

Biotilsvarende midler
Biologiske legemidler (biosimilars, follow on biologics) er proteiner som produseres i levende celler i en biologisk prosess. Det dreier seg om store, komplekse, tredimensjonale molekylstrukturer som er vanskeligere å karakterisere enn legemidler med en bestemt kjemisk stuktur produsert ved rene, standardiserte kjemiske reaksjoner. Strukturformelen kan sjelden beskrives fullt ut, og det er derfor oftest ikke mulig å lage helt identiske kopier (generika), slik tilfellet er med ikke-biologiske legemidler. Et biotilsvarende legemiddel er en kopi av et biologisk referanseprodukt. Aminosyresekvensen er identisk hos referanse- og biotilsvarende legemiddel, mens 3D-strukturen (foldingen av proteinkjeden i rommet) kan variere for eksempel som følge av ulik grad av glykosylering eller lignende. Dette er forhold som kan påvirkes av produksjonsmetoden (8).

Vårt syn er at forskjellene mellom et originalpreparat og et biotilsvarende legemiddel trolig ikke er vesentlig større, og i noen tilfeller kan være mindre, enn forskjellene mellom ulike batcher av legemidlet fra samme produsent så lenge produksjonsprosessen er ansett for å være identisk. Originalpreparatet for for eksempel infliksimab, Remicade, har vært gjenstand for over 35 produksjonsendringer siden første godkjennelse og ulike batcher av originalpreparatet, uavhengig av produksjonsprosessen, vil heller ikke være «bioidentiske» (8).

Etanercept ved svangerskap
For etanercept angis at prekliniske data om peri-og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne ikke er tilgjengelig (9). Selv om det mangler dokumentasjon på bruk under graviditet og amming, presiseres det at det heller ikke foreligger noen kjent risiko for foster eller det nyfødte barnet. I følge EULAR anbefales etanercept seponert i uke 30-32 av svangerskapet. Dersom indisert kan etanercept benyttes gjennom hele svangerskapet. Etanercept er et fusjonert protein og transporteres i mindre grad enn humant IgG over placenta, da mekanismen for transport er passiv diffusjon (6). En annen kilde oppgir at etanercept bør seponeres minst tre uker før befruktning ved psoriasis, men at en kost/nytte-vurdering må gjøres (7). Blant 100 gravide med inflammatorisk artritt eksponert for etanercept fant man ikke flere alvorlige medfødte misdannelser enn hos kontrollgruppen av leddgiktspasienter (7). Dårlig kontrollert sykdom hos mor kan også i mange tilfeller utgjøre en risiko for barnet (10).

Etanercept ved amming
På grunn av svært lavt innhold i morsmelken og lav biotilgjenglighet hos fullbårne spedbarn av etanercept, anses bruk av Enbrel som forenlig med amming hos friske barn. Den mengden av etanercept som foreligger i barnets sirkulasjon skyldes i all hovedsak eksponering in utero (6). Norsk legemiddelhåndbok anbefaler likevel ikke amming da en ikke kan utelukke at biologiske legemidler kan øke risikoen for immunsupprimering hos barn som ammes (11). Flere kilder konkluderer med at amming er trygt da kasusrapporter støtter de teoretiske betraktningene om at proteinet etanercept brytes ned i tarmen hos fullbårne og friske barn. Risikoen for bivirkninger er størst hos premature barn og barn under 2-3 måneder (10).

Benepali
Forskjellen mellom Benepali og etanercept er ikke større enn den forskjellen vi forventer mellom ulike batcher av referansepreparatet etanercept.

KONKLUSJON
Det finnes lite eller ingen dokumentasjon på bruk av sekukinumab og ustekinumab verken ved graviditet eller amming. Legemidlene bør seponeres ved erkjent graviditet og unngås ved amming inntil det foreligger dokumentasjon, selv om behandlingen trolig innebærer en lav risiko for barnet. Vår vurdering er at Benepali kan benyttes på lik linje med originalt etanercept ved svangerskap og amming, dersom mors nytte av behandlingen oppveier det faktum at risikoen for barnet ikke er fullstendig kartlagt.

Referanser
  1. 1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Sekukinumab. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 2. mars 2016).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cosentyx. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 29.januar 2016).
  3. 3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Ustekinumab. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 2. desember 2015).
  4. 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stelara. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 13. august 2015).
  5. 5. RELIS database 2015; spm.nr.10338, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. 6. Götestam Skorpen C1, Hoeltzenbein M2, The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016 Feb 17.
  7. 7. Mervic, L. Management of moderate to severe plaque psoriasis in pregnancy and lactation in the era of biologiscs. Acta Dermatovenerologica. 204; 23:27-31.
  8. 8. RELIS database 2015; spm.nr.3758, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 3. september 2014).
  10. 10. RELIS database 2015; spm.nr.9470, RELIS Vest. (www.relis.no)
  11. 11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Enbrel. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 24. mai 2013).