Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 6516, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 17.03.2017

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Bivirkninger ved langtidsbruk av inhalasjonsmedisiner

Dato for henvendelse: 17.03.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 6516, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Finnes det noe dokumentasjon på bivirkninger ved langtidsbruk av inhalasjonsmedisiner med og uten kortison? Pasienten har brukt forskjellige inhalasjonsmedisiner og nesespray i over 50 år. Hvor stor innvirkning har kortison i tablett- og inhalasjonsform på benstrukturen?

SVAR: Adrenerge beta-2-reseptoragonister
Kjente bivirkninger av adrenerge beta-2-reseptoragonister er blant annet tremor og perifer vasodilatasjon med nasalstenose. Hypokalemi kan opptre. Takykardi forekommer, som følge av perifer vasodilatasjon eller direkte effekt på hjertet. Dette er doseavhengige og reversible bivirkninger (1, 2). Vedvarende bruk av beta-2-agonister er assosiert med økt frekvens av karies, som et resultat av nedsatt spyttsekresjon (3). Dokumentasjonen på bivirkninger ved langtidsbruk er mangelfull. Det har vært vist at kontinuerlig bruk av beta-2-reseptorantagonister kan medføre redusert bronkoproteksjon, målt som forebyggende effekt på responsen av spasmogener og trening på lungefunksjon, selv om bronkodilatorfunksjonen er upåvirket. Det er usikkert om dette har noen klinisk relevans. Særlig den kortidsvirkende beta-2-reseptoragonisten salbutamol har vært undersøkt med tanke på hyperreaktivitet for spasmogener, spesielt etter en allergisk reaksjon. Det er usikkert om dette er spesifikt for salbutamol, eller også gjelder andre beta-2-reseptoragonister (4).

Den langtidsvirkende bronkodilatatoren salmeterol eller formoterol skal ikke brukes alene eller som primær behandling i vedlikeholdsbehandling av astma grunnet risko for forverring av eksaserbasjoner og økt dødelighet (1, 2). De bør ikke brukes ved akutte astmaanfall, men kan benyttes til forebygging av anstrengelsesutløst astma. Dette skyldes at langtidsbruk av langtidsvirkende beta-2-reseptoragonister gir toleranseutvikling og redusert effekt. Selv om assosiasjonen til forverrede eksaserbasjoner og økt dødelighet kan se ut til å reduseres ved samtidig bruk av inhalasjonssteroider, foreligger det ikke konklusive data på dette (5, 6). En liten økning i ikke-fatale bivirkninger er sett ved salmeterol monoterapi, men dette ses ikke ved kombinasjon med et inhalasjonssteroid. Langtidsrisiko for sykehusinnleggelse eller død krever undersøkelser med randomiserte, kontrollerte studier (RCT) (7).

Glukokortikoider
Inhalasjonsglukokortikoider har færre og mindre alvorlige bivirkninger enn perorale glukokortikoider. Kjente bivirkninger av inhalasjonsglukokortikoider er blant annet soppinfeksjon i munnhulen, faryngolaryngeal irritasjon og heshet. Ved høye doser av inhalasjonssteroider over lengre tid kan disse midlene gi systemiske bivirkninger. Det er store individuelle variasjoner.

RELIS har tidligere utredet langtidsbruk av inhalasjonsglukokortikoider ved KOLS og risiko for pneumoni, og utredningen ble oppsummert som følger: Bruk av inhalasjonsglukokortikoider ved KOLS gir økt risiko for pneumoni ved KOLS. Flere studier tyder på at det er høyere risiko for flutikason enn for budenosid, men det er ikke dokumentert at dette gjelder alvorlig pneumoni eller dødelighet. Det er ikke vist sammenheng mellom varighet og dose flutikason og risiko for pneumoni. Det er viktig å påpeke at det ikke er vist at bruk av inhalasjonsglukokortikoider gir økt dødelighet, og slik behandling har fremdeles en rolle i behandlingen av KOLS, blant annet for å forebygge nye eksaserbasjoner. Pneumokokk- og influensavaksinering er mer etablerte tiltak for å hindre pneumoni ved KOLS enn å unngå inhalasjon av glukokortikoider (8).

Det foreligger mangelfull dokumentasjon på bivirkninger ved langtidsbruk, og det er ikke kartlagt om langtidsbruk av inhalasjonssteroider kan medføre varige hudforandringer eller påvirke glukose- eller lipidmetabolismen ved høydosebehandling. Det er ikke sett strukturelle endringer i luftveisepitelet etter 10 års bruk av inhalasjonssteroider. Det er uklart om bruk av inhalasjonsglukokortikoider kan føre til økt intraokulært trykk, glaukom og katarakt (9-11). En sjelden bivirkning av både systemisk og lokal behandling med glukokortikoider er sentral serøs chorioretinopati (12). Ved meget høy dosering kan binyrebarksuppresjonen være betydelig. Pasienter som er disponerte, kan utvikle eller få forverring av osteoporose. Hos barn er det påvist varierende grad av redusert lengdevekst, denne effekten er reversibel ved seponering/dosereduksjon (9, 10). Langtidseffekt av den initiale reduksjon av lengdevekst ved behandling med inhalasjonssteroider er ukjent (10).

En metaanalyse undersøkte risiko for brudd (vertebrale og ikke-vertebrale) blant pasienter behandlet med inhalasjonsglukokortikoider og fant en liten økning i risikoen for brudd. Hovedandelen av studiene viste likevel at doser budesonid under 800 mikrogram per dag hadde minimal effekt på bruddrisikoen, mens høyere doser kan assosieres med en aksellererende reduksjon i benmineraltetthet (BMD) og økt risiko for brudd. Det foreligger for lite dokumentasjon til at man trekke konklusjoner vedrørende assosiasjonen, men pasientene bør kontrolleres med tanke på osteoporose ved langtidsbehandling med inhalasjonsglukokortikoider, særlig ved høye doser. Voksne pasienter som får langtidsbehandling, og som samtidig har en moderat risiko for å utvikle osteoporose, bør få kontrollert BMD med tanke på forebyggende behandling (10).

Ved systemisk behandling er bivirkningene av den glukokortikoide effekten størst ved bruk av korttidsvirkende (hydrokortison og kortison), dernest ved middels og langtidsvirkende glukokortikoider (prednisolon, metylprednisolon og triamcinolon). Glukokortikoider kan gi mange bivirkninger, til dels alvorlige, ved høy dosering. De viktigste bivirkningene skyldes vevskatabole effekter med tendens til atrofier av ulike slag, immunsuppressive virkninger og hemmende effekt på hypofyse–binyrebark (6, 9, 13). Bivirkninger ved langtidsbruk av systemiske glukokortikoider kan være binyrebarksvikt, vekstretardasjon og redusert beintetthet. Systemisk administrasjon kan også medføre okulære endringer i form av økt intraokulært trykk og glaukom, og særlig katarakt er angitt vist etter langtidsbehandling med systemiske glukokortiokoider (12).

Flere store retrospektive studier har vist at langtidsbruk, selv i lave doser, er en signifikant uavhengig prediktor for flere alvorlig bivirkninger og at risikoen både er dose- og tidsavhengig. Det mangler dokumentasjon på toksisiteten av veldig lave doser glukokortikoider (for eksempel prednisolon <5 mg/dag). Bentapet starter umiddelbart etter oppstart av systemiske glukokortikoider og forekommer i hovedsak de første seks månedene av behandlingen. Hovedeffekten på skjelettet ved langtidsbruk av systemiske glukokortikoider er hemming av bendannelsen, ved direkte hemming av osteoblasters proliferasjon og differensiering, og ved økt apoptose av modne osteoblaster og osteocytter. Økt aptoptose forklarer også tendensen til osteonekrose ved langtidsbruk. I tillegg endres PTH sekresjonen og produksjonen av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) og testosteron (14, 15).

Leukotrienreseptorantagonister
En svært vanlig bivirkning ved bruk av montelukast er øvre luftveisinfeksjon. Diaré, kvalme, oppkast, utslett, økte serumtransaminaser og pyreksi er angitt som vanlige bivirkninger. Montelukast er ikke anbefalt som monoterapi ved astma og anbefales heller ikke som erstatning for systemiske steroider ved alvorlig astma. Bakgrunnen for dette er rapporter om utvikling av eosinofil granulomatose med polyangiitt (Churg Strauss syndrom). Mekanismen er trolig demaskering av Churg Strauss syndrom når steroider i slike situasjoner er trappet ned, men kausal sammenheng kan ikke utelukkes (16, 17).

Ifølge UpToDate har bivirkninger som anafylaksi, angioødem, svimmelhet, dyspepsi, muskelsvakhet og forhøyede transaminaser vært beskrevet hos under 2% av pasienter behandlet med zafirlukast og montelukast (18). Dokumentasjon på bivirkninger ved langtidsbruk er mangelfull. Ved langtidsbehandling i kliniske studier med et begrenset antall voksne pasienter i opptil to år, og i opptil 12 måneder for pasienter i alderen 6-14 år, ble ikke bivirkningsprofilen endret (17).

Antikolinergika
Inhalasjon av antikolinergika som ipratropium bromid tolereres vanligvis godt. Inhalerbare antikolinergika til bruk ved obstruktiv lungesykdom er vannløselige, i motsetning til atropin. Absorsjon fra munn- og tarm er derfor ubetydelig, fra lunger kun 5-25% (tiotropium, aklidinium, umeklidinium) og bivirkninger fra andre organer er derfor nærmest neglisjerbare ved vanlige doser (19). Bronkitt og eksaserbasjoner forekommer hos rundt 10-20%. Hodepine, rødme og munntørrhet grunnet redusert spyttproduksjon er vanlige bivirkninger. Mindre vanlig er urinretensjon, akkomodasjonsforstyrrelser, dysfoni og karies. Paradoksal bronkospasme er også beskrevet (19-21).

Bivirkninger ved langtidsbruk kan inkludere tilvenning, trangvinklet glaukom, paralytisk ileus, pylorusstenose og urinretensjon (20). Til tross for minimal påvirkning av hjertefrekvens og blodtrykk, har det vært diskutert om inhalasjon av antikolinergika kan ha kardiovaskulær påvirkning. Det foreligger mangelfull dokumentasjon, og RCT med veldefinerte kardiovaskulære endepunkter trengs. I mellomtiden må potensiell kardiovaskulær risiko vurderes opp mot fordelene ved inhalasjon av antikolinergika, som redusert hyppighet av eksaserbasjoner, færre innleggelser og redusert dyspné for den enkelte pasient (22).

Langtidsvirkende antikolinergika skal, i motsetning til det rasktvirkende ipratropium, ikke brukes ved akutt bronkospasme. Systemisk absorpsjon er noe høyere for tiotropium enn for de andre langtidsvirkende antikolinergika. Det anbefales forsiktighet ved trangvinkelglaukom og ved prostatahyperplasi (19).

KONKLUSJON
Dokumentasjonen for langtidsbehandling med inhalasjonsmidler er mangelfull, men det anbefales at disposisjon vurderes opp mot nytten av inhalasjonsbehandlingen. Voksne pasienter som får langtidsbehandling med inhalasjonsglukokortikoider, og som samtidig har en moderat risiko for å utvikle osteoporose, bør få kontrollert BMD med tanke på forebyggende behandling. Ved systemisk behandling med glukokortikoider er bivirkningene størst ved bruk av korttidsvirkende (hydrokortison og kortison), dernest ved middels og langtidsvirkende glukokortikoider (prednisolon, metylprednisolon og triamcinolon), og flere store retrospektive studier har vist at langtidsbruk, selv i lave doser, er en signifikant uavhengig prediktor for flere alvorlig bivirkninger og at risikoen både er dose- og tidsavhengig. Bentapet starter umiddelbart etter oppstart av systemiske glukokortikoider og forekommer i hovedsak de første seks månedene av behandlingen.

Referanser
  1. 1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.2.1 Adrenerge beta-2-reseptoragonister. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
  2. 2. RELIS database 2010; spm.nr. 4446, RELIS Øst. (www.relis.no)
  3. 3. RELIS database 2016; spm.nr. 8129, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  4. 4. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2006: 448-52.
  5. 5. Lemanske RF. Beta agonists in asthma: Controversy regarding chronic use. Version 19.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: Januar 2017).
  6. 6. Cates CJ, Jaeschke R. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2013; CD006924.
  7. 7. Cates CJ, Wieland LS. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD010314.
  8. 8. RELIS database 2016; spm.nr. 4489, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  9. 9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.2.2 Inhalasjonsglukokortikoider. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
  10. 10. RELIS database 2013; spm.nr. 2808, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  11. 11. Saag KG. Major side effects of inhaled glucocorticoids. Version 34.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. april 2016).
  12. 12. Saag KG. Major side effects of systemic glucocorticoids. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. februar 2016).
  13. 13. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.2.2 L3.7 Glukokortikoider. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 10. desember 2015)
  14. 14. Rosen HN. Pathogenesis, clinical features, and evaluation of glucocorticoid-induced osteoporosis. Version 10.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. juli 2016.).
  15. 15. De Nijs RN. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a review on pathophysiology and treatment options. Minerva Med 2008; 99(1): 23-43.
  16. 16. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.2.3 Leukotrienreseptorantagonist. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
  17. 17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Singulair. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2016).
  18. 18. Peters-Golden M. Agents affecting the 5-lipoxygenase pathway in the treatment of asthma. Version 20.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. desember 2015).
  19. 19. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.2.4 Antikolinergika. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
  20. 20. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2006: 264-66.
  21. 21. Lexicomp in UpToDate. Ipratrobiumbromid (oral inahaltion): Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 3. mars 2017).
  22. 22. Dweik RA. Role of anticholinergic therapy in COPD. Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. oktober 2015).