Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2019; spm.nr. 7830, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 15.11.2019

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Influensa av amlodipin+valsartan

Dato for henvendelse: 15.11.2019

RELIS database 2019; spm.nr. 7830, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En pasient har brukt amlodipin+valsartan (Exforge) og har symptomer på influensa. Influensa er angitt som en kjent, vanlig (<10%) bivirkning av amlodipin+valsartan. Hva er bakgrunnen for en slik bivirkning?

SVAR: Amlodipin er en kalsiumantagonist som hemmer den transmembrane innstrømmingen av kalsiumioner i hjertemuskulatur og vaskulær glatt muskulatur. Dette gir en avslappende effekt på vaskulær glatt muskulatur. Valsartan er en spesifikk angiotensin II-reseptorantagonist som virker selektivt på AT1-reseptorsubtypen og gir dilatasjon av arterier og vener med redusert perifer motstand. Legemidlene virker altså primært blodtrykksreduserende (1-3). Den primære virkningsmekanismen av amlodipin+valsartan vil verken gi influensa eller influensasymptomer. Verken preparatene med amlodipin som eneste virkestoff eller med valsartan som eneste virkestoff har angitt influensa som kjent bivirkning i sine respektive godkjente norske preparatomtaler (SPC) (2, 3).

Bivirkninger angitt i SPC for amlodipin+valsartan er basert på fem kontrollerte kliniske studier med 5175 pasienter, hvorav 2613 fikk amlodipin i kombinasjon med valsartan. Influensa var blant de vanligst rapporterte bivirkningene i disse studiene, sammen med blant annet hodepine, fatigue og hetetokter (1). Preparatet har altså en rekke andre assosierte bivirkninger, som også kan oppfattes som influensa, uten at man nødvendigvis faktisk er smittet av influensavirus. Det er ikke angitt i SPC hvorvidt det er snakk om påvist influensavirus eller (egenrapporterte) influensalignende symptomer.

Bivirkninger og anslått frekvens som er oppgitt i SPC stammer hovedsakelig fra hva som er rapportert i de kliniske studiene gjennomført før eller i forbindelse med søknad om markedsføringstillatelse. I noen tilfeller er bivirkninger oppført i SPC i etterkant på grunn av rapporter eller sikkerhetsstudier etter markedføring. Det foreligger ingen absolutte krav til dokumentert årsakssammenheng dersom bivirkningene er rapportert i kliniske studier, men dersom det ikke mistenkes en sammenheng skal de vanligvis ikke angis i SPC. Høyere forekomst av en bivirkning i behandlingsgruppen enn i kontrollgruppen vil i mange tilfeller vurderes som tilstrekkelig for oppføring i SPC, også uten en plausibel mekanistisk forklaring eller at det er vist en statistisk signifikant forskjell. Bivirkningsfrekvens angis som forekomst i behandlingsgruppen i kliniske studier, og det er ikke trukket fra forekomst i placebo- eller kontrollgruppe. Forekomst i placebo- eller kontrollgruppe kan angis i tillegg (4).

I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det 359 rapporter hvor influensa eller influensalignende symptomer er satt i mistenkt sammenheng med bruk av amlodipin, valsartan eller legemidlene i kombinasjon. Dette er betydelig færre enn 886 som er forventet dersom sammenhengen bare er en tilfeldighet med hensyn til antall rapporter på de aktuelle legemidlene og rapporter om influensa i bivirkningsmeldinger generelt. For kombinasjonen av amlodipin+valsartan er signalet noe mindre tydelig på grunn av vesentlig færre bivirkningsrapporter enn for de to legemidlene i monoterapi (5).

Ved litteratursøk finner vi ingen studier eller litteraturgjennomganger som bekrefter influensa eller influensalignende symptomer (som sådan, dette utelukker ikke enkeltsymptomer) som en bivirkning av amlodipin, valsartan eller legemidlene i kombinasjon. Amlodipin+valsartan er heller ikke spesielt assosiert med immunsuppresjon eller andre infeksiøse sykdommer (1).

Influensa er en betennelse i luftveiene forårsaket av influensavirus, og gir vanligvis feber, slapphet, tørrhoste, hodepine og muskel-/leddsmerter. Snue og sår hals i tillegg er ikke uvanlig. Influensasymptomer kan være nokså uspesifikke, og har en betydelig sesongvariasjon. Influensaforekomsten i Norge er svært lav foreløpig i 2020, og influensalignende symptomer var årsak til omtrent 0,3% av legekonsultasjoner i uke 44, også i region Midt-Norge (6).

KONKLUSJON
Det er ingen åpenbar mekanisme som kan gi influensa for amlodipin+valsartan, og man får ikke influensa uten at en ytre faktor er tilstede (influensavirus). Amlodipin+valsartan er heller ikke spesielt assosiert med immunsuppresjon eller andre infeksiøse sykdommer. Flere kjente bivirkninger av amlodipin+valsartan kan likevel minne om symptomer på influensa. Høyere forekomst av en bivirkning i behandlingsgruppen enn i kontrollgruppen vil i mange tilfeller vurderes som tilstrekkelig for oppføring i SPC, også uten en plausibel mekanistisk forklaring, og kan også skyldes tilfeldigheter. Siden influensa ikke er angitt for verken amlodipin eller valsartan når stoffene gis hver for seg, foreligger det etter vår vurdering ingen grunn til å mistenke at det er en årsakssammenheng mellom amlodipin+valsartan og influensa.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Exforge. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. oktober 2019).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Norvasc. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. november 2017).
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diovan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. september 2019).
  4. 4. European Medicines Agency (EMA). A guideline on summary of product characteristics. Revision 2. https://ec.europa.eu/health/ (Publisert: September 2009).
  5. 5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 12. november 2019).
  6. 6. Folkehelseinstituttet (FHI). Ukerapport influensa. Uke 44 2019. https://www.fhi.no/publ/2019/influensasesongen-i-norge-2019-2020-ukerapporter/ (Oppdatert: 6. november 2019).