Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 1282, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 03.11.2006

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Olanzapin og alkohol under graviditet

Dato for henvendelse: 03.11.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 1282, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Kan man kombinere Zyprexa® (olanzapin) med graviditet i 1. trimester? Den aktuelle pasienten bruker 10 mg Zyprexa® i døgnet. Det angis at hun også bruker alkohol, flere enheter i uka. Hvilken formening har dere om dette? Henvendelse fra en lege.

SVAR: Ved mental lidelse hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for mor og barn. Risikoen for impulsiv og selvdestruktiv adferd kan øke, noe som i verste fall kan få alvorlige konsekvenser for fosteret eller det nyfødte barnet. Risikoen ved ikke å behandle vil i mange situasjoner overstige risikoen for legemidlenes potensielle fosterskader (1-4).

Dokumentasjonen på bruk av antipsykotika under graviditet er begrenset, og hovedsakelig basert på kasusrapporter og retrospektive studier. Bare et fåtall studier er prospektive, og studiene mangler ofte statistisk styrke til å kunne påvise eventuelt økt risiko for sjeldne misdannelser. Dette gjør det vanskelig å konkludere om hvorvidt bruk av slike legemidler under graviditet er trygt.

Ved bruk av antipsykotika under graviditet bør man bruke lavest mulige effektive dose, og polyfarmasi bør så lang mulig unngås. Mange farmakokinetiske forhold forandres under svangerskapet, og serumkonsentrasjonsmålinger av legemiddelet hos moren kan være et viktig hjelpemiddel (1-3).

Olanzapin
Olanzapin krysser placenta (< 20 % av maternal dose) (3), og det er i utgangspunktet en mulighet for å påvirke fosteret. En tidligere RELIS utredning refererer til flere kasusrapporter som omtaler friske barn født uten komplikasjoner etter maternal bruk av olanzapin (5-25 mg/dag) i hele eller deler av svangerskapet (5).

En studie har analysert rapporter fra Lilly Worldwide Pharmacovigilance Safety Database på bruk av olanzapin under graviditet, og fant 37 prospektivt identifiserte tilfeller. Dosen varierte mellom 5-25 mg/dag. Fjorten kvinner valgte provosert abort, men det ble ikke rapportert om misdannelser på embryo/foster. Forekomsten av spontanabort, dødfødsel eller for tidlig fødsel var ikke høyere enn forventet ut fra normalbefolkningen. Ingen tilfeller av misdannelser ble rapportert. Forfatterne fant også 11 retrospektivt rapporterte tilfeller, hvorav ett barn hadde dysplastisk nyre og ett barn hadde Down syndrom (6). En nyere oversiktsartikkel angir at denne databasen nå inneholder rapporter om totalt 144 prospektivt og 98 retrospektivt identifiserte kvinner med bruk av olanzapin under graviditet. Forekomsten av spontanabort, dødfødsel, pre- og postnatale komplikasjoner og for tidlig fødsel er ikke høyere enn for normalbefolkningen (2)

En prospektiv studie har sammenlignet utfall av graviditet hos kvinner som har brukt atypiske antipsykotika, med en kontrollgruppe (4). Av de totalt 151 eksponerte hadde 60 brukt olanzapin. Alle kvinnene hadde brukt atypisk antipsykotika i hele eller deler av første trimester, og 48 var behandlet gjennom hele svangerskapet. Primært endepunkt var større misdannelser (ikke nærmere spesifisert), og forfatterne fant ett tilfelle i behandlingsgruppen. Det dreide seg om et barn hvis mor hadde brukt olanzapin. Barnet hadde flere misdannelser i form av leppespalte, encephalocele og akveduktstenose. Til sammenligning var det to tilfeller av større misdannelser i kontrollgruppen, og forfatterne konkluderer med at atypiske antipsykotika ikke ser ut til å øke risikoen for større misdannelser. Det var heller ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til øvrige undersøkte graviditetsutfall (dødfødsler, spontanabort, forløsningsmåte, neonatale bivirkninger ved 3.trimester eksponering eller for tidlig fødsel). En høyere andel av eksponerte barn hadde lav fødselsvekt (10 % versus 2 %), men gjennomsnittlig fødselsvekt var ikke forskjellig mellom gruppene.

Studien har flere svakheter. Forfatterne angir at det primære endepunktet er større misdannelser, men definerer ikke dette begrepet, og de nevner ikke hvorvidt de også har sammenlignet forekomsten av mindre misdannelser. Resultatet fra denne studien er trolig ikke representativt for alle kvinner som bruker antipsykotika, da mange av kvinnene ble invitert med i studien etter å selv ha kontaktet rådgivningssenter for legemiddelbruk under graviditet og amming. Dette kan bety at disse kvinnene er relativt resurssterke og funksjonelle på tross av sykdommen, noe som kan være assosiert med bedre graviditetsutfall. Kontrollgruppen besto av kvinner som kontaktet de samme rådgivningssentrene om kjente ikke-teratogene medikamenter. Kvinner med psykiske lidelser eller som brukte psykofarmaka ble ekskludert fra kontrollgruppen. Dette kan være årsak til at flere eksponerte kvinner røykte, ikke tok folinsyre eller andre vitamintilskudd, hadde lavere utdannelse, og at en større andel av eksponerte kvinner hadde relativ stort alkoholforbruk. Dette er faktorer som kan påvirke graviditetsutfallet. Flere av de eksponerte kvinnene brukte andre psykofarmaka, blant annet brukte 57 % av kvinnene også et antideperessivum. Det er ikke angitt om det var brukt andre legemidler i det rapporterte tilfellet med misdannelse ved bruk av olanzapin, heller ikke om vedkommende hadde misbrukt rusmidler. På grunn av få inkluderte personer hadde studien bare statistisk styrke på 80 % til å avdekke en firedoblet risiko i insidens av større misdannelser. Forfatterne angir at ytterligere data er nødvendig før man kan konkludere om hvorvidt det er trygt å bruke atypiske antipsykotika under graviditet, og at man inntil videre må foreta en individuell nytte-risiko vurdering.

Det er nylig publisert to kasuistikker med misdannelser hos barn etter maternal bruk av olanzapin, men den kausale sammenhengen er usikker. En 33 år gammel kvinne med psykotisk lidelse brukte 10 mg olanzapin daglig de tre første svangerskapsmånedene. Dosen ble deretter redusert til 2,5-5 mg daglig resten av svangerskapet. Hun brukte ingen rusmidler. En tilsynelatende frisk jente ble født til termin, men ved tremåneders alder ble det påvist hoftedysplasi. Det var ingen kjent familiehistorikk på hoftedysplasi. Forfatterne fant ikke tidligere rapporter på hoftedysplasi ved bruk av olanzapin (7). En annen kasuistikk omtaler en 30 år gammel kvinne med depressiv lidelse med betydelig psykotisk innslag. Hun brukte 15 mg olanzapin daglig de første 2 1/2 månedene av svangerskapet, og deretter 10 mg daglig ut svangerskapet. Barnet veide 2,2 kg ved fødsel, og hadde kongenitale misdannelser i form av menigocele og fullstendig ankyloblepharon (8). Forfatterne angir at moren hadde lav sosioøkonomisk status, men de angir ikke hvorvidt moren røykte, brukte alkohol eller andre rusmidler under graviditeten, eller hvorvidt barnet ble født til termin.

Det svenske medisinske fødselsregisteret har rapporter om 58 barn hvis mødre har brukt olanzapin i tidlig svangerskapet. Ingen av disse var født med misdannelser (9).

Som for andre antipsykotika kan det ikke utelukkes at langvarig eksponering kan påvirke mentale funksjoner, og at det ved behandling med høye doser i siste trimester kan forekomme ekstrapyramidale symptomer tidlig etter fødselen. Det finnes noen få spontanrapporter om skjelving, hypertoni, letargi og søvnighet hos barn født av mødre som hadde brukt olanzapin i 3. trimester (10).

En oversiktsartikkel angir at blant atypiske antipsykotika er det mest dokumentasjon på bruk av olanzapin under graviditet (2). Olanzapin ser ikke ut til å øke risikoen for større strukturelle misdannelser, men kan være assosiert med større risiko for lavere fødselsvekt og maternelle metabolske komplikasjoner som vektøkning og glukoseintoleranse, noe som i seg selv kan være uheldig både for mor og barn (2,11).

En svensk kilde angir at erfaringen med bruk av olanzapin under graviditet er begrenset, og ved behandling bør dosen være så lav som mulig, men aller helst bør olanzapin unngås under graviditet. Eksponering i første trimester er ikke indikasjon for svangerskapsavbrudd (9).

Vi vedlegger to oversiktsartikler på bruk av antipsykotika under graviditet (1,3).

Etanol
Flere studier har vist høyere alkoholinntak hos gravide med mental lidelse, noe som i seg selv utgjør risiko for fosteret. RELIS har tidligere utredet misbruk av alkohol under graviditet, og vi gjengir nedenfor det meste av denne utredningen.

Omfattende alkoholmisbruk under graviditet kan føre til føtalt alkoholsyndrom (FAS), som karakteriseres av kraniofaciale defekter/dysmorfe ansiktstrekk, intrauterin og postnatal veksthemming, redusert psykomotorisk og intellektuell utvikling, samt ulike større og mindre misdannelser (12-17). Hjerte- og/eller renogenitale defekter, samt hemangiom er sett hos omlag halvparten av pasientene med FAS (12). Hvor mye alkohol som må inntas før det er risiko for FAS varierer noe mellom ulike kilder. En kilde angir at syndromet vanligvis observeres ved daglig maternalt inntak på 60-75 ml etanol eller mer, mens en annen kilde angir at det daglige inntaket må være minimum 90-120 ml etanol (12,17). In utero eksponering ovenfor lavere etanolnivå er assosiert med flere fosterskadelige effekter, inkludert enkelte komponenter av FAS og mildere former for nevrologisk påvirkning og oppførselsavvik (12-17). Lav kroppsvekt har vært assosiert med daglig alkoholinntak tilsvarende 30 ml etanol (12). Det finnes ingen kjent grense for hva som er et trygt inntak av alkohol under svangerskap, noe som også en bakgrunn for den generelle anbefalingen om total avholdenhet under svangerskapet (13,16).

Føtalt alkoholsyndrom er ikke bare begrenset til barneårene. De karakteristiske dysmorfe ansiktstrekkene reduseres ofte med årene, mens de nevrologiske defektene vedvarer inn i voksenlivet (13,14).

Komplett føtalt alkoholsyndrom forekommer hos omlag 6 % av barna hvis mødre har hatt omfattende alkoholmisbruk under svangerskapet, men både høyere og lavere insidenser er angitt (12-14). Risikoen er trolig større dersom moren har alvorlig kronisk misbruk under graviditeten, og spesielt dersom kvinnen fra før har født barn med slike symptomer. Mindre alvorlige alkoholrelaterte fosterskadelig effekter forkommer oftere enn føtalt alkoholsyndrom, men frekvensen varierer mellom ulike studier. De fosterskadelige effektene ser ut til å være mindre alvorlige dersom kvinnen slutter å drikke tidlig i svangerskapet (13). En studie sammenlignet mental utvikling hos 20 barn eksponert for alkohol i første trimester (gruppe 1) med 20 barn eksponert i første og andre trimester (gruppe 2) og 20 barn eksponert gjennom hele svangerskapet (gruppe 3). Barna som var eksponert gjennom hele svangerskapet skåret dårligere både på test for mental utvikling (Beyley Mental scale) og test for språkutvikling (Reynell Verbal Comprehension scale) sammenlignet med barna som bare var eksponert i første trimester. Forfatterne fant en prosentvis økning fra gruppe 1-3 med hensyn til antall barn som hadde subnormal mental og språklig utvikling. Tilsvarende ble komplett føtalt alkoholsyndrom eller føtale alkoholeffekter (definert med oppfyllelse av to av tre kriterier på FAS) sett hos ett (5 %) av barna i gruppe 1, hos fire (20 %) av barna i gruppe 2 og hos 15 (75 %) av barna i gruppe 3 (18).

En studie (N=595) som undersøkte effekten av maternalt alkoholmisbruk under ulike deler av svangerskapet fant en sammenheng mellom alkoholmisbruk under de to første månedene av svangerskapet og intrauterin veksthemming og mindre fysiske misdannelser. Alkoholmisbruk i løpet av de siste syv månedene var ikke assosiert med slike effekter. Det er motstridende opplysninger om risikoen for veksthemming reduseres dersom alkoholmisbruket reduseres i løpet av andre og tredje trimester (12,15).

Noen studier har vist økt risiko for spontanabort og dødfødsel ved maternalt alkoholmisbruk, mens andre studier ikke har vist slik sammenheng. En studie med 616 kvinner som spontanaborterte fant en sammenheng mellom inntak av mer enn 30 ml etanol to ganger i uken og spontanabort i andre trimester (12,13,15).

Forbigående abstinenssymptomer som tremor, hypertoni og irritabilitet er observert hos nyfødte hvis mødre kronisk misbrukte alkohol på slutten av svangerskapet (12,13).

En artikkel i Tidsskrift for den norske Lægeforening angir kriterier for diagnosen føtalt alkoholsyndrom, og understreker viktigheten av tidlig identifisering av barn med alkoholskader for å legge forholdene til rette slik at barnet får en best mulig utvikling (16).

Konklusjon
Det er begrenset dokumentasjon på bruk av olanzapin under graviditet, og olanzapin bør trolig brukes bare når det er absolutt nødvendig. Enkelte tilfeller med misdannelser hos barn hvis mødre brukte olanzapin under svangerskapet er rapportert, men den kausale sammenhengen er usikker. Samlet sett gir den tilgjengelig kliniske erfaringen ikke holdepunkter for at olanzapin øker risikoen for strukturelle misdannelser eller andre fosterskadelige effekter, og man bør gjøre en individuell vurdering av risikoen opp mot nytteverdien.

Kronisk høyt alkoholforbruk under graviditet kan gi et spekter av defekter kalt føtalt alkoholsyndrom, men moderat misbruk er også assosiert med fosterskadelige effekter, inkludert veksthemming. Høyt forbruk i løpet av svangerskapets to første måneder er spesielt assosiert med økt risiko for fosterskade, men det ser ut til at graden av skade kan reduseres dersom moren klarer å redusere inntaket/slutte å drikke i løpet av svangerskapet.

Referanser
  1. 1. Nordeng H, Spigset O. Bruk av antipsykotika ved graviditet og amming. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(15):2033-5.
  2. 2. Gentile S. Prophylactic treatment of bipolar disorder in pregnancy and breastfeeding: focus on emerging mood stabilizers. Bipolar Disorders 2006; 8: 207-20.
  3. 3. Grover S, Avasthi A et al. Psychotropics in pregnancy: weighing the risks. Indian J Med Res 2006; 123: 497-512.
  4. 4. McKenna K, Koren G et al. Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psychiatry 2005; 66: 444-9.
  5. 5. RELIS database 2002; spm.nr. 2148, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. 6. Goldstein DJ, Corbin LS et al. Olanzapine-exposed pregnancies and lactation: early experience. J Clin Psychopharmacol 2000; 20(4): 399-403.
  7. 7. Spyropoulou AC, Zervas IM et al. Hip dysplasia following a case of olanzapine exposed pregnancy: a questionable association. Arch Womens Ment Health 2006; 9: 219-22.
  8. 8. Arora M, Praharaj SK. Meningocele and ankyloblepharon following in utero exposure to olanzapine. Eur Psychiatry 2006; 21: 345-6.
  9. 9. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (07.11.2006).
  10. 10. RELIS database 2005; spm.nr. 914, RELIS Øst. (www.relis.no)
  11. 11. Gentile S. Clinical utilization of atypical antipsychotics in pregnancy and lactation. Ann Pharmacother 2004; 38: 1265-71.
  12. 12. Briggs GG et al, editors. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk 2002; 6th ed.: 510-6.
  13. 13. Klasco RK (Ed): Teratogenic Information System. Alcohol. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.04.2005).
  14. 14. Klasco RK (Ed): Reprotox. Ethanol. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.04.2005).
  15. 15. Drugline database (Sverige) 2000; spm.nr. 17572.
  16. 16. Lægreid LM et al. Fosterskade ved alkoholbruk i svangerskapet. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(4): 445-7.
  17. 17. Klaassen CD, editor. Casarett & Doull's Toxicology 1996; 5th ed.: 304-5.
  18. 18. Autti-Rämö I et al. Mental development of 2-year-old children exposed to alcohol in utero. J Pediatr 1992; 120: 740-6.