Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 1829, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 24.11.2008

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Loperamid og misbrukspotensiale

Dato for henvendelse: 24.11.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 1829, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det dreier seg om en kvinne i 60-årene med Mb Crohn og angstlidelse som bruker Dolcontin (morfin) 30 mg x 2, Vival (diazepam) og Afipran (metoklopramid). Hun bruker også høye doser Imodium (loperamid), 50 -100 mg per dag. Legen spør om loperamid har misbrukspotensiale, risiko for toleranseutvikling og om et slik høyt forbruk kan være farlig, eventuelt anbefalt nedtrappingsregime.

SVAR: Loperamid er et syntetisk opioid og piperidinderivat med μ-reseptoraktivitet. Loperamid bindes til opioidreseptorer i tarmveggen, og motvirker diaré ved å hemme peristaltikken i glatt muskulatur (1). Terapeutiske doser gir vanligvis ikke sentralnervøse effekter. Dette skyldes dårlig absorpsjon fra tarmen, høy affinitet til reseptorene i tarmveggen samt høy første passasje-metabolisme med påfølgende lave plasmakonsentrasjoner. Potensialet for CNS-effekter reduseres ytterligere ved at loperamid pumpes ut fra CNS via P-glykoprotein (2,3).

Toleranseutvikling
Anbefalt dosering av loperamid er maksimalt 16 mg per døgn, og gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ved kronisk diaré er 4-8 mg hos voksne. Hvis virkning uteblir etter 16 mg i 10 dager er det lite sannsynlig at fortsatt bruk vil gi effekt (2). Opplysninger om mulighet for toleranseutvikling ovenfor den stoppende effekten av loperamid er motstridende. Mens en kilde angir at toleranse ovenfor anti-diaréeffekten ikke er rapportert (4), indikerer enkeltkasuistikker og resultat fra en forholdsvis nylig publisert dyrestudie at slik toleranseutvikling kan forekomme (5,6). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder om lag 300 meldinger om redusert terapeutisk respons ved bruk av loperamid (7). Rapportene inneholder generelt lite informasjon, og det er dermed uklart om det i disse tilfellene dreier som om toleranseutvikling ovenfor den stoppende effekten av loperamid eller ikke.

Ruseffekt og avhengighet
Selv om studier har vist fysisk avhengighet ved bruk av høye loperamiddoser hos aper, har verken ruseffekt eller avhengighet blitt påvist i humanstudier ved doser opptil 15-30 ganger over anbefalt terapeutisk dose. Loperamid, som har vært på markedet siden 1977, har derfor generelt vært ansett for å være et trygt legemiddel og selges uten resept i en rekke land (4,8,9).

Små barn har umoden blodhjernebarriere, og flere alvorlige forgiftninger er rapportert hos små barn ved selv forholdsvis lave loperamiddoser (10,11). Man kan ikke utelukke at bruk av høye loperamiddoser kan gi sentrale opioideffekter også hos voksne, men noen ruseffekt er som nevnt ikke entydig dokumentert. En kasuistikk beskriver en tidligere rusmiddelmisbruker som etter en diaréepisode begynte å bruke loperamid i økende doser. Etter fire måneder brukte han 320 mg/dag, og fortsatte med denne dosen frem til han forsøkte å seponere fire måneder senere. Han benektet selv at han fikk ruseffekt av å bruke loperamid, men ved brå behandlingsslutt fikk han akutte seponeringssymptomer i form av brystsmerter, kortpustethet, frysninger, diaforese og mageplager. Han hadde ved tidligere forsøk på gradvis nedtrapping fått ubehag i form av takykardi, skjelving, nattsvetting og kvalme/oppkast. Pasientens seponeringssymptomer ble kontrollert med metadon i gradvis reduserte doser (8).

Risikoen for sentrale opioideffekter av loperamid er trolig økt hos pasienter med redusert P-glykoproteinkapasitet, enten som følge av genotype (P-glykoproteindefekt) eller som følge av interaksjon med andre legemidler. Humanstudier har vist at kombinasjonsbehandling med loperamid og P-glykoproteinhemmeren kinidin ga CNS-effekter med respirasjonspåvirkning (2,3). En rekke andre legemidler er påvist å kunne hemme P-glykoprotein, blant annet flere antiinfektiva, kardiovaskulære midler inkludert flere statiner, samt enkelte SSRI. Referanse 12 gir en oversikt over legemidler som er påvist å hemme P-glykoprotein.

En tysk artikkel fra 2006 advarer mot mulig ruseffekt av loperamid, spesielt i kombinasjon med P-glykoproteinhemmere. Forfatteren henviser til internettfora hvor rusmiddelpotensialet til loperamid er diskutert, inkludert anbefalt fremgangsmåte for kombinasjon med P-glykoproteinhemmere (11). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder i underkant av 50 meldinger om misbruk og/eller avhengighet av loperamid. Det interessante er at de fleste meldingene er kommet de siste årene, og om lag 30 meldinger er fra 2006 eller nyere. Majoriteten av meldingene kommer fra Tyskland (7).

Sikkerheten ved bruk av høye doser loperamid over tid er ikke dokumentert.

Misbruk av loperamid hos pasienter med angstlidelse
En artikkel refererer til misbruk av loperamid hos pasienter med angstlidelse, der optimal behandling av angstsykdommen førte til at loperamidbehandlingen kunne avsluttes. Forfatteren påpeker at magetarmplager inkludert diaré er vanlig ved angstlidelse, og han anbefaler leger å være oppmerksom på muligheten for misbruk av loperamid i denne pasientgruppen (5).

Loperamid og effekt på absorpsjonen av morfin
Loperamid kan teoretisk, gjennom sin tarmmotilitetshemmende effekt, øke absorpsjonen av morfin fra Dolcontintabletter, men dette er ikke dokumentert.

Konklusjon
Loperamid er et syntetisk opioid som hovedsakelig virker lokalt i tarmen. Det synes ikke å være endelig fastslått om man kan utvikle toleranse ovenfor den stoppende effekten av loperamid. Loperamid anses generelt for å ha lavt misbrukspotensialet, og bare noen få kasuistikker på misbruk av loperamid er publisert. Samtidig bruk av legemidler som hemmer P-glykoprotein kan øke konsentrasjonen av loperamid i CNS, og dermed øke risikoen for sentrale opioideffekter. De siste årene har det kommet en del meldinger gjennom spontanrapporteringssystemet om misbruk og/eller avhengighet av loperamid, men datagrunnlaget er foreløpig for lite til at man kan konkludere noe om loperamids misbrukspotensiale.

Vurdering av det aktuelle tilfellet
Pasienten bruker langt over anbefalt dose loperamid, og sikkerheten ved bruk av slike høye doser over tid er ikke dokumentert. Hun bruker i tillegg morfin, som i seg selv har stoppende effekt og det burde derfor i utgangspunktet ikke være nødvendig å bruke loperamid. Bildet kompliseres ytterligere ved at hun også bruker metoklopramid, som har motilitetsstimulerende effekt. Det fremgår ikke av henvendelsen om bruk av metoklopramid er et uttrykk for eksessiv opioideffekt på tarmmotiliteten.

Pasienten har en angstlidelse, og det er rapportert om misbruk av loperamid hos pasienter med suboptimal behandlet angstlidelse. Man bør vurdere om dette kan være tilfellet også hos denne pasienten.

Det er vanskelig å vurdere om pasienten får ruseffekt ved bruk av den høye loperamiddosen, men man bør være oppmerksom på muligheten for seponeringssymptomer ved nedtrapping. Vi har ikke funnet noen anbefalte nedtrappingsregimer for loperamid.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Imodium. http://www.legemiddelverket.no/custom/Preparatsok/prepSearch____80333.aspx (Sist endret: 13.04.2004).
  2. 2. RELIS database Øst; spm.nr. 1705, RELIS Øst. (www.relis.no)
  3. 3. Wandel C, Kim R et al. Interaction of morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, and loperamide with the efflux drug transporter P-glycoprotein. Anesthesiology 2002; 96(4): 913-20.
  4. 4. Klasco RK (Ed): Loperamide (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (05.12.2008).
  5. 5. Lavin MR. Misuse of loperamide in anxiety disorder patients. Depress Anxiety 1996-1997; 4(5): 254-5.
  6. 6. Tan-No K, Niijima F et al. Development of tolerance to the inhibitory effect of loperamide on gastrointestinal transit in mice. Eur J Pharm Sci 2003; 20(3): 357-63.
  7. 7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 06.12.2008.
  8. 8. Hill MA, Greason FC. Loperamide dependence. J Clin Psychiatry 1992; 53(12): 450.
  9. 9. Jaffe JH, Kanzler M et al. Abuse potential of loperamide. Clin Pharmacol Ther 1980; 28(6): 812-9.
  10. 10. FASS Läkemedel i Sverige. Imodium tablett 2 mg. http://www.fass.se/ (Sist endret:17.11.2008).
  11. 11. Ravati A. Be careful with loperamid prescription. Pharmazeutische Zeitung (artikkel på tysk). 2006: 151(51-52)(pp 31).
  12. 12. Molden E. P-glykoprotein - en pumpe av betydning for legemiddelrespons. Tidsskr Nor lægeforen 2004; 124(22): 2921-3.