Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2009; spm.nr. 1963, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 09.06.2009

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Graviditet og stell av cytostatikabehandlet pasient

Dato for henvendelse: 09.06.2009

RELIS database 2009; spm.nr. 1963, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det gjelder en gravid som stelte en pasient dagen etter (og noen dager derpå) cytostatikakur ble gitt. Det var da 23 dager siden siste menstruasjon. Den gravide har ikke vært i kontakt med kroppsvæsker/avfall. Gynekologen anser derfor risiko for misdannelser for å være svært liten, men ønsker likevel å vite hvilke misdannelser man eventuelt skal se etter når det blir tid for ordinær ultralyd.

Hvilke misdannelser er sett hos barn født av kvinner behandlet med vinkristin, syklofosfamid og doksorubicin i første trimester?

SVAR: Håndtering av ekskresjon fra pasienter behandlet med cytostatika
Noen cytostatika eller deres aktive metabolitter kan utskilles fra pasienten flere døgn etter administrering. Hvor lang tid det tar før alt er skilt ut varierer med type cytostatikum og dose, nyre- og leverfunksjon og hvilke andre legemidler som gis samtidig. Som en generell regel bør all ekskresjon fra pasienter håndteres som kontaminert avfall i minst 48 timer etter avsluttet kur. Helsepersonell som håndterer avfall skal bruke hansker, helst doble (vinyl innerst, lateks ytterst) og stellefrakk. Ved søl på hud skylles godt med rennende vann (1). Cytostatika kan være kreftfremkallende og kan gi fosterskader i de doser som brukes i behandling. Det er kjent at yrkesmessig håndtering av cytostatika, uten adekvate vernetiltak, kan medføre skader på arveanlegg. Risikoen for helseskader er derimot minimale hvis personalet beskytter seg selv og omgivelsene mot kontakt med stoffene (2).

Både vinkristin, doksorubicin og syklofosfamid er cytotoksisk, og dyreforsøk viser reproduksjonstoksiske effekter (misdannelser, embryo/føtotoksisitet) som indikerer en mulig risiko for humane fostre (3-5). Denne utredningen tar kun for seg humane erfaring vedrørende eksponering for disse cytostatikaene i første trimester.

Vinkristin og fosterskader
I kontrast til dyrestudier beskriver mer enn 20 humane rapporter fødsel av normale barn etter eksponering for vinkristin i første trimester (6a).

Enkelte rapporter beskriver imidlertid skadede barn etter maternal behandling med vinkristin. Et tilsynelatende normalt barn født i uke 37 hadde vært eksponert for vinkristin, vinblastin og procarbazin tidlig i første trimester (tre uker etter siste menstruasjon), men utviklet fatalt neonatalt åndedrettsyndrom. Ved obduksjon ble en liten sekundumdefekt funnet. I et annet tilfelle der moren ble behandlet med vinkristin, mekloretamin og prokarbazin i første trimester ble abort valgt. Fosteret hadde misdannede nyrer (markert redusert størrelse og feilplassert). Et barn som ble eksponert for vinkristin inntil uke 6, etterfulgt av eksponering for vinblastin og andre cytostatika, ble født med ganespalte. Det er også beskrevet et barn med hydrocefalus som døde 4 timer etter fødsel etter maternal kombinasjonsterapi for Hodgkins sykdom i svangerskapet (6a).

Doksorubicin og fosterskader
Doksorubicin passerer placenta og er påvist i fostervev (høyest konsentrasjon i lever, nyre og lunger), men ikke i fostervann. Erfaring vedrørende doksorubicinbehandling under humane graviditet er begrenset, men ingen uttalt fosterskadelig effekt er sett ved de få eksponeringer som er beskrevet. Doksorubicinbruk er beskrevet i en rekke humane svangerskap, hvorav minst 12 tilfeller på bruk i første trimester. Av disse ble et barn som var eksponert for doksorubicin, syklofosfamid (mor ble også strålebehandlet på venstre aksille og over kragebeinet i uke 8-13) født med anal atresia med rektovaginalfistel. Et annet barn, hvis moren hadde fått to sykluser doksorubicin, syklofosfamid og cisplatin i første trimester, ble født prematurt med blefarofimose, mikrokefali, hydrocefalus, og en balansert autosomal translokasjon som var arvet fra moren. Resten av barna hadde ingen misdannelser (6b,7). I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes det i tillegg to tilfeller der doksorubicin ble brukt i første trimester. Barna hadde ingen misdannelses diagnoser (8).

Syklofosfamid og fosterskader
Behandling i første trimester med høye doser av syklofosfamid ved malignitet innebærer trolig økt risiko for misdannelser, og har vært assosiert med skjellettmisdannelser og ganespalte samt misdannede lemmer og øyne. Syklofosfamid i lavere doser, slik som ved immunsuppressiv terapi, er derimot trolig forenelig med stort sett normal fosterutvikling. Noen få tilfeller av misdannende barn, spesielt med ekstremitetsmisdannelser, er født etter maternal behandling med høye doser syklofosfamid. Det er foreslått at syklofosfamid kan gi samme misdannelser som metotreksat og cytarabin med veksthemming, defekter i skallebein sammen med øye- og øremisdannelser, og oligodaktyli. I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes 34 barn hvis mødre har brukt syklofosfamid i første trimester. Ett av barna hadde ventrikkelseptumdefekt (9).

En rekke kasusserier beskriver normalt utfall av svangerskap hvor mor har vært behandlet med syklofosfamid i første trimester. Ett oppslagsverk beskriver 10 barn med misdannelser etter eksponering for syklofosfamid i første trimester. De fleste mødrene fikk også strålebehandling og minst en fikk i tillegg andre antineoplastika. Misdannelsene som ble sett var: Flat nesebro, ganespalte, merke i huden, fire tær på hver fot, hypoplastisk midtre falang femte finger, bilateral ingvinalbrokk, manglende tær, enkel koronararterie, hemangiom, navlebrokk, imperforert anus, rektovaginalfistel og veksthemming. Tre av tilfellene var nærmere beskrevet. Et barn ble født med multiple misdannelser etter at mor ble behandlet to ganger med iv syklofosfamid 200 mg mellom 15. og 46. gestasjonsdag. Barnet hadde vanskapt ansikt, multiple øyedefekter, bilateral blefarofimose med venstre mikroftalmi, unormalt formede lavtsittende ører, ganespalte, begge tomlene manglet, dystopiske negler. Borderline mikrokefali, hypotoni og mulig forsinket utvikling ble observert ved 10 måneders alder. En av rapportene beskriver et tvillingsvangerskap. Den mannlige tvillingen hadde multiple medfødte misdannelser (Madelungs deformitet av venstre arm, atresia oesophagi, abnormal vena cava inferior, cross-renal atopia, en rudimentær venstre testikkel, og mentale og nevrologiske problemer ved 8 års alder), og utviklet papillært tyreoidkreft ved 11 års alder, mens hans kvinnelige tvilling var frisk. Den tredje rapporten beskriver en kvinne med hypertensjon og lupus nefritt som ble gitt fire iv doser syklofosfamid (20 mg/kg/dose) (tre ble gitt før unnfangelsen og en i 6 gestasjonsuke). En pike på 1705 gram ble født i 37 uke med Apgar score på 5 og 7 etter henholdsvis 1 og 5 minutter. Barnet hadde respiratory distress syndrome og i tillegg multiple misdannelser: mikrobrakycefalus, kraniosynostose, blefarofimose, grunne orbita, proptose, hypertelorisme, bred og flat nesebro, kuleformet nesetipp, overfolded små ører, venstre preaurikulær fistel, mikrostomi, høybuet gane, mikromikrognati, hypoplastiske tomler, femte finger clinodaktyly, og manglende fjerde og femte tå bilateralt. Misdannelser i skjellett og nervesystemet ble senere avdekket. Basert på sammenligning med andre kasuistikker konkluderer forfatterne med at syklofosfamid er teratogent for mennesker, og at embryopati kan inkludere vekstretardasjon, forsinket utvikling, kraniosynostose, blefarofimose, avflatet nesebro, unormal ører og distale defekter av lemmer (deriblant hypoplastiske tomler og oligodaktyli) (6c,10).

Referanser
  1. 1. Dahl O, Christoffersen T et al. Cytostatikaboken (elektronisk versjon) http://www.med.uio.no/rh/farmakoterapi/cytostatika/ (15.06.2009).
  2. 2. Statens Helsetilsyn. Retningslinjer for håndtering av cytostatika utenfor sykehus. IK-2520. 1995. Statens helsetilsyns veiledningsserie 8/1995. http://www.helsetilsynet.no/upload/Publikasjoner/veiledningsserien/retningslinjer_haandtering_cytostatika_utenfor_sykehus_ik-2520.pdf
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vincristine Pfizer 1 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 05.01.2004).
  4. 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Adriamycin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12.05.2006).
  5. 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sendoxan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30.03.2004).
  6. 6. Schaefer C, editor. Drugs during pregnancy and lactation 2007; 2nd ed.: a:339-40, b:343-5, c:341-2.
  7. 7. Klasco RK (Ed): Reprotox. Doxorubicin. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17.06.2009).
  8. 8. Källén B, Källén K. Läkemedel och fosterskador. Doxorubicin. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (sist endret: 01.09.2007).
  9. 9. Källén B, Källén K. Läkemedel och fosterskador. Cyklofosfamid. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (sist endret: 01.09.2007).
  10. 10. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2008; 8th ed.: 577-9.