Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2010; spm.nr. 2135, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 02.02.2010

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Risiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere ved hypofyseadenom/prolaktinom

Dato for henvendelse: 02.02.2010

RELIS database 2010; spm.nr. 2135, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: En pasient med psoriasis artritt har behov for bedre behandling. TNF-alfa-hemmere vurderes, og da i første omgang Humira (adalimumab). Pasienten har imidlertid også hypofyseadenom/prolaktinom, og legen etterspør dokumentasjon på eventuell risiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere ved hypofyseadenom/prolaktinom.

SVAR: TNF-alfa-hemmere og kreftrisiko
Tumor nekrose faktor (TNF) er viktig for NK (natural killer)-celle- og CD8-lymfocyttmediert drap av tumorceller, men tumorfremmende effekter av TNF er også beskrevet (1). I perioden etter markedsføring av TNF-alfa-hemmerne (infliksimab, adalimumab og etanercept) er det rapportert tilfeller av malignitet, hvor noen var reversible ved seponering av TNF-alfa-hemmeren. Dette har ført til bekymring for eventuell økt kreftrisiko ved bruk av disse legemidlene, og flere studier har undersøkt sammenhengen mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og malignitet. Resultatene fra disse studiene er ikke entydige, og det er vanskelig å vurdere risiko spesifikt ved bruk av TNF-alfa-hemmere da de fleste pasientene enten tidligere hadde brukt eller fremdeles brukte andre immunsuppressiva. Noen studier har undersøkt generell forekomst av malign sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere, andre har undersøkt risiko hos spesifikke pasientgrupper. Majoriteten av studiene er utført på pasientpopulasjoner med revmatoid artritt (RA), og det har spesifikt vært fokusert på risiko for utvikling av lymfom. Disse studiene har gitt noe motstridende resultater og det er vanskelig å trekke noen sikker konklusjon, da RA i seg selv er assosiert med økt risiko for utvikling av lymfom (2-4).

I en meta-analyse av ni randomiserte placebokontrollerte studier med til sammen 3493 RA-pasienter som fikk TNF-alfa-hemmere (infliksimab eller adalimumab) og 1512 pasienter som fikk placebo, ble det funnet økt risiko for malignitet i behandlingsgruppen. Den vanligste krefttypen var ikke-melanom hudkreft etterfulgt av lymfom. Odds ratio for malignitet i behandlingsgruppen var 3,3 (95 % konfidensintervall (KI): 1,2-9,1), og det var størst risiko ved bruk av høye doser TNF-alfa-hemmer. I en senere oppdatering av denne meta-analysen med ytterligere inkluderte studier var odds ratio for malignitet i behandlingsgruppen nedjustert til 2,4 (95 % KI: 1,2-4,8) (2,4). Etanercept ble analysert i en egen meta-analyse. Denne inkluderte ni randomiserte placebokontrollerte studier der til sammen 2244 RA-pasienter fikk etanercept og 1072 pasienter fikk placebo. Forfatterne fant ingen signifikant forskjell i kreftrisiko mellom gruppene (5). Konfidensintervallene for resultatene i disse meta-analysene er vide, noe som gjør resultatene noe usikre (2,5).

Det er generelt vanskelig å designe og gjennomføre gode studier for avdekke hvorvidt spesifikke immunsuppressiva gir økt risiko for utvikling av malign sykdom. Få krefttilfeller, kort observasjonstid, samt at enkelte pasientgrupper kan ha økt risiko for kreft uavhengig av legemiddelbruken gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng (1). Sammenhengen mellom malignitet og behandling med TNF-alfa-hemmere må fortsatt ansees å være uavklart. Dette er imidlertid et tema som det fokuseres mye på for tiden, og det publiseres stadig nye studier. Infliksimab, adalimumab og etanercept står alle på Statens legemiddelverks liste over legemidler under særlig overvåking, og svulster og kreft er blant de reaksjonene/tilstandene som det spesielt oppfordres å melde om (6). Etter oppfordring fra europeiske legemiddelmyndigheter (EMEA) arbeides det for tiden med en større meta-analyse av risiko for malignitet ved bruk av alle TNF-alfa-hemmere på en rekke ulike diagnoser. Hensikten er å øke omfanget av datamaterialet og dermed øke sannsynligheten for å avdekke en eventuell risikoøkning (5).

Risiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere ved kjent krefttilstand
I følge de norske preparatomtalene er verken benign eller malign svulst/krefttilstand å anse som kontraindikasjoner for behandling med TNF-alfa-hemmere. Det angis imidlertid at det ut fra dagens kunnskap ikke kan utelukkes økt risiko for utvikling av lymfomer eller andre maligniteter hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmende legemidler. Forsiktighet må derfor utvises ved eventuell bruk av TNF-alfa-hemmerbehandling til pasienter med tidligere malignitet, og ved en eventuell videreføring av behandlingen hos pasienter som utvikler malignitet mens de bruker TNF-alfa-hemmere. Det er ikke angitt noe spesifikt under forsiktighetsregler om bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter som har eller utvikler benigne svulster under behandlingen (7a-c).

TNF-alfa-hemmere og hypofyseadenom/prolaktinom
Det finnes som nevnt etter hvert mange publikasjoner på risiko for malign sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Vi har derimot generelt funnet lite dokumentasjon på risiko for utvikling eller vekst av benigne svulster ved bruk av TNF-alfa-hemmere, og vi har ikke funnet spesifikk dokumentasjon på hvorvidt bruk av TNF-alfa-hemmere øker risikoen for utvikling eller vekst av allerede etablert hypofyseadenom/prolaktinom. TNF-alfa er en endogen substans med mange fysiologiske funksjoner, blant stimulerer den frigjøring av kortikotropinfrigjørende hormon (CRH) fra hypotalamus. TNF-alfa har også en rekke regulerende effekter på gonadotrope funksjoner, og er i følge en kilde en potent anti-gonadotrof substans (8,9). Nærmere beskrivelse av TNFs potensielle virkninger på hypotalamus-hypofyse-adrenal aksen er gitt i referanse 8. Vurdering av hvilken klinisk betydning TNF-alfa-hemming vil ha hos en pasient med etablert hypofyseadenom/prolaktinom ligger utenfor vår kompetanse, og vi vil derfor anbefale at man eventuelt diskuterer denne problemstillingen med en endokrinolog.

Konklusjon
Vi har ikke funnet spesifikk dokumentasjon på om bruk av TNF-alfa-hemmere øker risikoen for å utvikle eller stimulere veksten av allerede etablert hypofyseadenom/prolaktinom.

Referanser
  1. 1. Nannini C, Cantini F et al. Single-center series and systematic review of randomized controlled trials of malignancies in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis receiving anti-tumor necrosis factor alpha therapy: is there a need for more comprehensive screening procedures? Arthritis Rheum 2009; 61(6): 801-12.
  2. 2. Dommasch E, Gelfand JM. Is there truly a risk of lymphoma from biologic therapies? Dermatol Ther 2009; 22(5): 418-30.
  3. 3. Askling J, Baecklund E et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis 2009; 68(5): 648-53.
  4. 4. Bongartz T, Sutton AJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295(19): 2275-85.
  5. 5. Bongartz T, Warren FC et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2009; 68(7): 1177-83.
  6. 6. Statens legemiddelverk. Legemidler under særlig overvåkning. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____80931.aspx (Sist oppdatert: 01.10.2009)
  7. 7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Humira, b) Remicade, c) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 10.02.2010).
  8. 8. MacEwan DJ. Interactions between TNF and GnRH. Neurochem Res 2008; 33: 678-82.
  9. 9. Straub RH, Pongratz G et al. Long-term anti-tumor necrosis factor antibody therapy in rheumatoid arthritis patients sensitizes the pituitary gland and favors adrenal androgen secretion. Arthritis Rheum 2003; 48(6): 1504-12.