Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2010; spm.nr. 2340, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 14.12.2010

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Karbimazol og graviditet

Dato for henvendelse: 14.12.2010

RELIS database 2010; spm.nr. 2340, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det gjelder en gravid pasient som ble behandlet med Neo-Mercasol (karbimazol) 4-5 uker etter siste menstruasjon. Hun ble behandlet med 30 mg karbimazol daglig i 8 dager før graviditeten ble oppdaget og legemidlet seponert. Er karbimazol teratogent? Pasienten skal til en ekstraordinær ultralydundersøkelse.

SVAR: Misdannelser ved eksponering for karbimazol/metimazol i første trimester
Karbimazol omdannes in vivo til metimazol. Fosterskader har vært rapportert hos kvinner med hypertyreoidisme behandlet med karbimazol/metimazol, men risikoen ved eksponering av karbimazol/metimazol tidlig graviditet gir ikke en så stor risiko for misdannelser at man av den grunn bør vurdere å avbryte svangerskapet (1).

Ukontrollert hypertyreoidisme er assosiert med maternal, føtal og neonatal morbiditet og mortalitet. Maternale komplikasjoner inkluderer abort, svangerskapsindusert hypertensjon, preeklampsi, prematuritet, abruptio placentae, hjertesvikt og tyreoideastorm. Føtale og neonatale komplikasjoner inkluderer intrauterin død eller dødfødsel, lav fødselsvekt, struma, hyper- og hypotyreoidisme. Hypertyreoidisme hos gravide skal derfor behandles. Propyltiouracil er førstevalget, spesielt i første trimester. Metimazol og karbimazol er ansett som andrevalg, og flere kilde anbefaler en detaljert anatomisk ultralyd hvis disse legemidlene må brukes under organogenesen (2,3). Andre kilder er mer spesifikke og anbefaler regelmessig undersøkelse med ultralyd av ansikt, øvre fordøyelseskanal og bukveggen (omfalocele og gastroskisis) bør (3,4). For gravide med tidligere eller nåværende Graves sykdom er ultralydundersøkelse av fosterets tyreoidea nyttig for å oppdage struma, som er assosiert med føtal hyper- eller hypotyreoidisme (2,3).

Enkelt kasuistikker har gitt opphav til en hypotese om at metimazol kan forårsake aplasia cutis congenita (både med og uten skalledefekter) hos fosteret og andre teratogene effekter slik som koanalatresi, øsofagus atresi, trakeal øsofagal fistel, hypoplastiske brystvorter, ansiktsdysmorfi og forsinket psykomotorisk utvikling. En gjennomgang av de publiserte tilfellene konkluderte med at det er 16 rapporter som beskriver foster eller nyfødte som har vært eksponert for metimazol i første trimester, som beskriver et misdannelsesmønster som ligner hverandre. Forfatterne konkluderte med at det finnes en sjelden embryopati. Frekvens for dette misdannelsesmønsteret er senere anslått å være på mellom 1:1000 til 1:10 000 eksponerte foster (2,5,6). En kasuistikk fra 2008 beskriver også dette uvanlige misdannelsesmønsteret, og bemerker at både i deres kasuistikk og i alle de andre publiserte tilfellene hadde eksponering for metimazol/karbimazol skjedd før 7. gestasjonsuke (5).

På den andre siden har en rekke kasussamlinger hverken gitt indikasjoner på morfologiske utviklingsforstyrrelser, på størrelse eller funksjon av tyreoidkjertelen, eller på fysisk og intellektuell utvikling. I en prospektiv kasus-kontroll studie fra et europeisk teratologisenter ble utfall av 241 svangerskap med metimazol/karbimazoleksponering i første trimester undersøkt. Store misdannelser var ikke signifikant høyere i metimazol/karbimazolgruppen i forhold til kontrollgruppen, men et barn hadde koanalatresi og et barn hadde øsofagus atresi (2,6).

Forfatterne av en nylig publisert kasus-kontroll studie (61 kasus sammenlignet med 183 kontroller) fant en sterk assosiasjon mellom maternal hypertyreoidisme behandlet med metimazol og koanalatresi. Mekanismen og tidspunktet for når koanalatresi oppstår diskuteres i artikkelen. I følge forfatterne er den vanligste hypotesen for hvordan koanalatresi oppstår at bukkonasal membranen ikke perforeres slik som normalt er i løpet av 6. – 7. gestasjonsuke. Ved andre foreslåtte mekanismer mener de imidlertid at koanalatresi først vil oppstå i 9. eller 10. uke etter befruktning. Forfatterne mener det er nødvendig med ytterligere epidemiologiske studier for å finne årsaken til den tilsynelatende økte forekomsten av koanalatresi i denne pasientgruppen, og foreslår at fremtidig forskning forsøker å undersøke timingen for endret embryogenese ved koanalatresi. Forfatterne mistenker at denne misdannelsen kan skyldes mors sykdom heller enn eksponering for metimazol (7). Denne oppfattningen deles også av andre, da noen av disse defektene også er sett ved ubehandlet maternal hypertyreoidisme (6,8). Minst 13 tilfeller av koanalatresi er rapportert ved in utero eksponering av metimazol/karbimazol (5).

Konklusjon
Risikoen ved eksponering for karbimazol/metimazol i tidlig graviditet gir ikke så stor risiko for misdannelser et man av den grunn bør vurdere å avbryte svangerskapet. Det er mulig at eksponering for karbimazol/metimazol kan gi et misdannelsesmønster med en frekvens på 1:1000 til 1:10 000 eksponerte foster. Aplasia cutis congenita (både med og uten skalledefekter), koanalatresi, øsofagus atresi, trakeal øsofagal fistel, hypoplastiske brystvorter, ansiktsdysmorfi og forsinket psykomotorisk utvikling er rapportert ved intrauterin eksponering for metimazol. Noen av disse defektene er imidlertid også sett ved ubehandlet maternal hypertyreoidisme.

Referanser
  1. 1. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterskador. Karbimazol.
  2. 2. Schaefer C, editor. Drugs during pregnancy and lactation 2007; 2nd ed.: 390-2.
  3. 3. Inoue M, Arata N et al. Hyperthyroidism during pregnancy. Can Fam Physician 2009; 55(7): 701-3.
  4. 4. [No authors listed]. Carbimazole: cases of birth defects. Prescrire Int 2010; 19(105): 29.
  5. 5. Kannan L, Mishra S et al. Carbimazole embryopathy-bilateral choanal atresia and patent vitello-intestinal duct: a case report and review of literature. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82(9): 649-51.
  6. 6. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2008; 8th ed.: 1165-73.
  7. 7. Barbero P, Valdez R et al. Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: a case-control study. Am J Med Genet A 2008; 146A(18): 2390-5.
  8. 8. Clementi M, Di Gianantonio E et al. Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(11): E337-41. Epub 2010 Jul 28.