Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2011; spm.nr. 2516, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 09.06.2011

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

P-piller med drospirenon og venøs tromboembolisme

Dato for henvendelse: 09.06.2011

RELIS database 2011; spm.nr. 2516, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Flere rapporter antyder at Yasmin har mange bivirkninger. Er det tilrådelig å skrive ut? Henvendelse fra lege.

SVAR: Yasmin er en lavdosert monofasisk p-pille som inneholder etinyløstradiol og gestagenet drospirenon. P-piller med drospirenon har nylig vært omtalt i media i forbindelse med at to nye studer har vist økt risiko for blodpropp sammenlignet med p-piller med levonorgestrel, og vi antar at det er det som er bakgrunn for spørsmålet (1,2).

P-piller og blodpropp
Det har lenge vært kjent at p-piller gir økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE), anslagsvis to til fire ganger økt risiko sammenlignet med kvinner som ikke bruker p-piller. Tilgjengelige data tyder på at risikoen øker fra 4-5/10 000 kvinneår hos kvinner som ikke bruker p-piller til 9-10/10 000 kvinneår hos kvinner som bruker p-piller. Til sammenligning er risikoen for VTE under graviditet opp mot 29/10 000 kvinneår og i tiden rett etter fødselen 300-400/10 000 kvinneår. Risiko for blodpropp er størst de første 3-12 månedene etter oppstart med p-piller (3).

Risikoen for VTE ved bruk av p-piller var tidligere i all hovedsak assosiert med østrogeninnholdet, og risikoen har gått noe ned etter at østrogenmengden i p-pillene ble redusert til mindre enn 50 mikrogram/pille. Noen data tyder på at ytterligere reduksjon i østrogenmengden (eksempelvis fra 30 til 20 mikrogram) kan gi ytterligere risikoreduksjon, men dette er ikke entydig dokumentert. På midten av 90-tallet etter introduksjon av nyere gestagener (tredjegenerasjonsgestagener), ble det mistenkt at det kunne være forskjell i risiko for VTE ved bruk av p-piller med forskjellige gestagener (3-8). Flere studier viste økt risiko ved bruk av tredjegenerasjonsgestagener (som desogestrel og cyproteronacetat) sammenlignet med p-piller med levonorgestrel (andregenerasjonsgestagen) (1,3,4). Tilgjengelige studier er imidlertid noe motstridende, og selv om det i stor grad synes å være konsensus for at tredjegenerasjonsp-piller gir økt risiko for VTE sammenlignet med p-piller med levonorgestrel er det noen forfattere som mener at tilgjengelige data ikke entydig viser at det er noen forskjell i risiko for VTE mellom p-piller med ulike gestagener. De hevder de observerte forskjellene blant annet kan skyldes skjevforskrivning ved at kvinner med risikofaktorer i større grad får p-piller med nyere gestagener, samt økt sjanse for diagnostisering av VTE hos kvinner som bruker nyere gestagener (8).

Etter introduksjon av p-piller med drospirenon (fjerdegenerasjonsgestagen), har relativ risiko for VTE vært et hyppig omtalt tema. Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelige studier på risiko for VTE ved bruk av p-piller med drospirenon.

P-piller med drospirenon og blodpropp
Tidligere publiserte studier
Den produsentsponsede EURAS-studien var en prospektiv kohortestudie hvor sikkerheten av p-piller med drospirenon ble sammenlignet med p-piller med levonorgestrel spesielt og alle p-piller generelt. Studien inkluderte 58 674 kvinner fra syv europeiske land som ble fulgt i til sammen 142 475 kvinneår. Studien var designet for kunne påvise en eventuell fordobling i risiko for VTE ved bruk av p-piller med drospirenon sammenlignet med p-piller med levonorgestrel. Forfatterne fant ingen forskjell i risiko for VTE mellom gruppene (9).

En annen produsentsponset prospektiv studie sammenlignet forskjell i risiko for VTE mellom kvinner som brukte p-piller med drospirenon og kvinner som brukte p-piller med andre gestagener. Forfatterne fant ingen forskjell mellom gruppene, men da kontrollgruppen også inkluderte tredjegenerasjonsgestagener (som er vist å gi økt risiko i forhold til levonorgestrel) sier resultatene lite om relativ risiko i forhold til p-piller med levonorgestrel (4,10).

En tysk produsentsponset kasus-kontrollstudie undersøkte risiko for VTE ved bruk av p-piller med drospirenon versus p-piller med levonorgestrel som et sekundærendepunkt. Forfatterne identifiserte 25 kvinner med VTE ved bruk av p-piller med drospirenon og 60 kvinner med VTE ved bruk av p-piller med levonorgestrel, og fant ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til relativ risiko for VTE (6).

I en nederlandsk kasus-kontrollstudie konkluderte forfatterne med økt risiko for VTE ved bruk av p-piller med bruk av drospirenon sammenlignet med p-piller med levonorgestrel, men forskjellen mellom gruppene var ikke statistisk signifikant og den observerte forskjellen kan dermed ha vært tilfeldig (8).

En dansk kohortestudie med utgangspunkt i forskrivnings- og sykdomsregistre fant økt risiko for VTE ved bruk av p-piller med tredje- og fjerdegenerasjonsgestagener sammenlignet med p-piller med levonorgestrel, med relativ risiko på 1,6 for drospirenon, 1,8 for desogestrel og 1,9 for gestoden og cyproteronacetat sammenlignet med p-piller med levonorgestrel. Noen forfattere har i ettertid kritisert studien for metodologiske feil som blant annet å ikke kontrollere for eventuell forskjeller mellom gruppene med hensyn til risikofaktorer som overvekt og familiær risiko for blodpropp, samt mulig forskjell mellom gruppene med hensyn til varighet av p-pillebruken (8).

Nyere studier
To nye kasus-kontrollstudier som har sammenlignet risiko for VTE mellom p-piller med drospirenon og p-piller med levonorgestrel er nylig publisert i BMJ. De to studiene er utført av to tilsynelatende overlappende forskergrupper. Den ene studien har tatt utgangspunkt i amerikanske data og sammenlignet 186 kvinner med nydiagnostisert idopatisk VTE under bruk av p-piller med drospirenon eller levonorgestrel med en kontrollgruppe på 681 kvinner som også brukte samme p-piller, men som ikke hadde VTE (4). Den andre studien tok utgangspunkt i britiske data og sammenlignet 61 kvinner med nydiagnostisert idopatisk VTE under bruk av p-piller med drospirenon eller levonorgestrel med en kontrollgruppe på 215 kvinner som også brukte samme p-piller, men som ikke hadde VTE (5). Forfatterne fant at risiko for VTE hos kvinner som brukte p-piller med drospirenon var omlag fordoblet i den første studien og tredoblet i den andre studien sammenlignet med kvinner som brukte p-piller med levonorgestrel. Disse kasus-kontrollstudiene har i større grad justert for mulige konfunderende faktorer enn den danske og den nederlandske studien (4,5).

Det pågår nå en stor prospektiv produsentsponset kohortestudie hvor risiko for VTE ved bruk av p-piller med drospirenon (24 dagers regime) skal sammenlignes med øvrige p-piller (11).

Anbefalinger fra legemiddelmyndighetene
Flere uavhengige studier har vist lavere risiko for VTE ved bruk av p-piller med levonorgestrel sammenlignet med p-piller med øvrige gestagener, og norske legemiddelmyndigheter anbefaler derfor p-piller med levonorgestrel som førstevalg til kvinner som ønsker å bruke kombinasjonspiller. Tilgjengelige studier gir imidlertid ikke grunnlag for å anbefale at kvinner som bruker andre p-piller skal bytte til p-piller med levonorgestrel (1).

Konklusjon
Bruk av p-piller gir økt risiko for VTE, men den absolutte risikoen er fortsatt lav og betydelig lavere enn risikoen i forbindelse med graviditet. Studiene som har undersøkt relativ risiko for VTE ved bruk av p-piller med drospirenon versus p-piller med levonorgestrel er noe motstridende. I produsentsponsede studier er det ikke observert økt risiko for VTE, mens produsentuavhengige forskergrupper har funnet økt risiko. De to nyeste studiene viser henholdsvis dobling og tredobling i relativ risiko ved bruk av p-piller med drospirenon.

Så langt tyder tilgjenge data på at p-piller med levonorgestrel gir lavest risiko for VTE, og p-piller med levonorgestrel er derfor førstevalg til kvinner som ønsker å bruke en kombinasjonspille. Det er imidlertid ikke grunnlag for å anbefale bytte hos kvinner som allerede bruker p-piller med andre gestagener (inkludert drospirenon).

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Nytt om legemidler nr. 9 - 20.mai 2011. www.legemiddelverket.no
  2. 2. NRK. Følger ikke opp Yasmin-advarsel. www.nrk.no/helse-forbruk-og-livsstil/1.7634950 (23.05.2011)
  3. 3. Reid RL, Westhoff C et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism consensus opinion from an international workshop held in Berlin, Germany in December 2009. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36(3): 117-22.
  4. 4. Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011 21. april; 342: d2151. doi: 10.1136/bmj.d2151.
  5. 5. Parkin L, Sharples K et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011 21.april; 342: 2139. doi: 10.1136/bmj.d2139.
  6. 6. Dinger J, Assmann A et al. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36(3): 123-9.
  7. 7. Brown DA, Vartan CM. Risk of venous thromboembolism with drospirenone-containing oral contraceptives. Am J Health Syst Pharm 2011; 68(11): 1003-10.
  8. 8. Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36(1): 33-8.
  9. 9. Dinger JC, Heinemann LA et al. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75(5): 344-54.
  10. 10. Seeger JD, Loughlin J et al. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007; 110(3): 587-93.
  11. 11. Dinger JC, Bardenheuer K et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC Study). BMC Med Res Methodol 2009; 9: 77.