Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2012; spm.nr. 2831, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 22.05.2012

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Behandling av okulær toksoplasmose

Dato for henvendelse: 22.05.2012

RELIS database 2012; spm.nr. 2831, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: En øyeavdeling ønsker å lage en intern prosedyre for behandling av okulær toksoplasmose. Antibiotika som generelt anbefales ved toksoplasmose (pyrimetamin og sulfadiazin) er ikke markedsførte i Norge, og spørsmålet er om det er nødvendig for avdelingen å lagerføre disse legemidlene eller om alternative antibiotika kan gis. Det vil på årsbasis være svært få pasienter som det kan bli aktuelt å behandle for denne sykdommen.

SVAR: Okulær toksoplasmose/ toksoplasma-korioretinitt
Okulær toksoplasmose skyldes parasittinfeksjon med protozoen Toxoplasma gondii. Ved okulær infeksjon danner parasitten latente cyster i retina som kan reaktiveres flere år etter den initiale infeksjonen og førte til akutt korioretinitt/retinokoroiditt. Den latente formen som inngår i cyster kalles bradyzoitt, mens den aktive formen kalles tachyzoitt. Aktiv infeksjon kan føre til retinale arr, nedsatt syn og i verste fall permanent blindhet. Akutt korioretinitt kan gå spontant over i løpet av 6-8 uker, men infeksjonen kan komme tilbake med økt risiko for permanente skader (1-6).

Tidligere antok man at sykdommen i de aller fleste tilfellene skyldes medfødt infeksjon (smitte under svangerskapet) da okulær toksoplasmose kan være asymptomatisk i flere tiår. Nylig ervervet infeksjon tillegges imidlertid nå økt betydning, og toksoplasma-korioretinitt opptrer med økt hyppighet ved immunsvikt/immunsuppresjon (2,7).

Behandling
Det foreligger en rekke ulike behandlingsregimer ved okulær toksoplasmose, hvorav de fleste involverer ulike kombinasjoner av antibiotika med eller uten glukokortikoid. Internasjonale undersøkelser har vist at det er store variasjoner mellom ulike øyeleger både med hensyn til diagnostiske kriterier for oppstart med antibiotika, hvilke behandlingsregimer som foretrekkes og behandlingslengde. Variasjonene skyldes trolig usikkerhet om hvilket behandlingsregime som er best med hensyn til effekt og sikkerhet, samt om antibiotikabehandling i det hele tatt gir redusert risiko for okulære komplikasjoner (1,8).

I følge en oversiktsartikkel er det bare publisert 3 randomiserte kontrollerte studier med til sammen 173 pasienter med retinokoroiditt hvor behandling med antibiotika er sammenlignet med placebo eller ingen behandling (5). Studiene hadde dårlig metodologisk kvalitet, og datamaterialet gir lite holdepunkter for å avgjøre om antibiotikabehandling reduserer alvorlighetsgraden, varigheten eller tilbakefallsraten av akutt retinokoroiditt. En prospektiv randomisert studie fra Brasil fant at intermitterende langtidsbehandling med trimetoprim/sulfametoksazol ga redusert tilbakefallsrate sammenlignet med ingen forebyggende behandling hos pasienter med kjent tilbakevendende toksoplasma-retinokoroiditt. Resultatene fra sistnevnte studie må imidlertid tolkes med forsiktighet på grunn av manglende blinding (1,5). I følge nyere kilder er det ikke tilkommet flere placebokontrollerte studier på denne problemstillingen (1,2,9). Det foreligger dermed per i dag ikke dokumentasjon som gir holdepunkter for å konkludere om antibiotikabehandling reduserer risiko for synskomplikasjoner eller ikke, og flere og bedre studier er nødvendig. Antibiotikabehandling er imidlertid vist å hindre replikasjon av aktivert protozo, og flere observasjonsstudier tyder på gunstig effekt av korttidsbehandling hos immunkompetente pasienter. De fleste uveittspesialister anbefaler derfor antibiotikabehandling ved aktiv infeksjon, selv om det ikke synes å være noen klar konsensus om behandlingsregime (1,5).

Det kan også nevnes at en mulig kompliserende faktor ved tolkning av data fra ulike studier er at det er påvist andre og mer virulente parasittstammer i Sør-Amerika enn i Europa, noe som muligens kan bety behov for annet antibiotikaregime i Sør-Amerika enn i Europa (1).

Klassisk behandling
Også når det gjelder spesifikt behandlingsregime er dokumentasjonsgrunnlaget begrenset og det er ikke dokumentert at ett spesifikt behandlingsregime er betydelig bedre enn de andre. Det vanligste antibiotikaregimet for okulær toksoplasmose er pyrimetamin, sulfadiazin og folinsyre. Glukokortikoid gis som regel i tillegg for å redusere inflammasjonsreaksjonen og de assosierte vevsskadene, men bør bare gis under antibiotikadekke, gjerne med oppstart noen dager etter oppstart med antibiotikakuren (3). Kombinasjonen av pyrimetamin og sulfadiazin anses å være den klassiske behandlingen, og anbefales som førstevalg i de fleste kildene (1,4,10). I dette behandlingsregimet utnyttes den synergistiske effekten av pyrimetamin og sulfadiazin som begge hemmer folsyresyntesen men via ulike mekanismer. Folinsyren gis for å redusere risikoen for beinmargsdepresjon som følge av hemmet folsyresyntese (3).

Den klassiske behandlingen er vist å være effektivt med hensyn til å kontrollere infeksjon, men har flere ulemper. Legemidlene er kostbare og er ikke markedsførte i en rekke land. Behandlingen er også assosiert med alvorlige bivirkninger, inkludert pyrimetaminindusert benmargsdepresjon og derav behov for regelmessig hematologisk monitorering, samt allergiske reaksjoner av sulfadiazin. Behandlingen kan medføre compliance-problemer, da pasienten kan måtte innta opp til 10 tabletter per dag. Behandlingen kan også være problematisk hos gravide (risiko for fosterskader) og små barn (finnes ikke som mikstur) (1,2).

Tilgjengelighet
Pyrimetamin og sulfadiazin er som nevnt ikke markedsførte i Norge, men preparatene kan skaffes etter søknad om godkjenningsfritak. Avdelingsoverlege kan søke om godkjenningsfritak for bruk av legemidlene i avdelingen/poliklinikken for inntil ett år av gangen. Disse legemidlene lagerføres ikke hos Norsk Medisinaldepot (NMD), og leveringstiden vil kunne være opptil 2-3 uker. Det er mulighet for hastebestilling, med kunden må da betale et ekstra ekspressgebyr (11). Vi er imidlertid kjent med at for eksempel Ullevål sykehusapotek har pyrimetamin og sulfadiazin på lager (12).

Kostnad
Det er vanskelig å angi eksakt pris på legemidler som må spesialbestilles, da prisen kan variere fra apotek til apotek. NMD angir at Sulfadiazin tabletter 500 mg 100 stk trolig vil ha en utsalgspris fra apotek på i overkant av 1000 kroner. Daraprim (pyrimetamin) tabletter 25 mg 30 stk vil trolig koste 300-500 kroner (avhengig av hvor mange forpakninger som bestilles) (11). Calciumfolinate (tilsvarende 15 mg folinsyre) 10 stk har en utsalgspris på om lag 650 kroner (13).

Alternative antibiotikum
Det finnes som nevnt mange ulike behandlingsregimer for okular toksoplasmose, og en rekke antibiotika er undersøkt enten som monoterapi eller i forskjellige kombinasjoner. Blant antibiotikumene som nevnes er trimetoprim/sulfametoksazol, klindamycin, azitromycin, atovakvon, spiramycin, minosyklin og klaritromycin (1,2,14). I tillegg til medikamentell behandling finnes det flere kirurgiske behandlingsalternativer (ikke nærmere omtalt her), og det jobbes med å utvikle en vaksine (2).

Nedenfor omtales kort noen aktuelle alternative behandlingsregimer.

Trimetoprim/sulfametoksazol
I en nylig publisert oversiktsartikkel om okular toksoplasmose angis trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg x 2 i 6 uker, sammen med prednisolon (1 mg/kg med oppstart etter 3 dager) å være andrelinjevalg etter det klassiske behandlingsregimet (1). Forfatterne viser til en prospektiv randomisert kontrollert studie med til sammen 59 pasienter hvor trimetoprim/sulfametoksazol var like effektivt som det klassiske behandlingsregimet (1,15). Fordeler ved denne behandlingen fremfor den klassiske behandlingen er lavere pris, bedre tilgjengelighet (markedsført i Norge), mikstur er tilgjengelig og det er mindre risiko for benmargsdepresjon (ikke behov for samtidig folinsyretilskudd) (15).

Kombinasjoner med klindamycin
Norsk legemiddelhandboka anbefaler følgende behandlingsregime hos voksne med toksoplasma-korioretinitt: 150–300 mg klindamycin × 4 og trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg × 2. Alternativt anbefales kombinasjonsbehandling med klindamycin og pyrimetamin + samtidig folsyretilskudd. I tillegg gis prednisolon i avtrappende doser fra 60 mg per dag gjennom uker til få måneder (7). Vi stiller imidlertid spørsmålstegn med legemiddelhåndbokens råd om å gi folsyretilskudd, da det er folinsyre som generelt er anbefalt for å motvirke pyrimetaminindusert benmargsdepresjon.

Når det gjelder klindamycin i kombinasjon med trimetoprim/sulfametoksazol angir en kilde at denne kombinasjonen har vært effektiv og god tolerert (16). Referansen det vises til er en liten ikke-kontrollert studie med bare 16 pasienter hvor trimetoprim/sulfametoksazol ble gitt med eller uten klindamycin (17). Klindamycin angis også å være aktuell i kvadruppelregime hvor klindamycin gis i tillegg til det klassiske behandlingsregimet (1,15).

En av ulempene ved bruk av klindamycin er risikoen for pseudomembranøs kolitt (15).

Azitromycin og atovakvon
Mens de tradisjonelle antibiotikaregimene bare virker på protozoens aktive (tachyzoid) form, virker azitromycin og atovakvon også mot den latente bradyzoitt-cysteformen. Det er imidlertid foreløpig ikke godt dokumentert at monoterapi eller tillegg av disse vil gi bedre effekt sammenlignet med øvrige antibiotikaregimer (2,6). En studie har vist at atovakvon muligens kan føre til forlenget tid før reaktivering, men dette resultatet må verifiseres i andre studier (6).

Intravitreal klindamycin
Et par nyere studier har vist lovende effekt av intravitreal administrert klindamycin og deksametason (1,2,14). I en studie ble denne behandlingen sammenlignet med klassisk behandling hos 68 immunkompetente pasienter med okulær toksoplasmose. Pasientene i klindamycin-gruppen fikk intravitreal injeksjon med klindamycin (1 mg) og deksametason (400 mikrogram) annenhver uke opptil totalt 3 injeksjoner. Forfatterne fant få forskjeller mellom de to behandlingsgruppene med hensyn til effekt, men IgM-positive pasienter responderte bedre på klassisk behandling og IgM-negative pasienter responderte bedre på intravitreal klindamycin (14).

Intravitreal klindamycin angis i en kilde å være et alternativ for pasienter med kontraindikasjoner, intoleranse eller manglende respons på systemisk terapi. Fordelene med denne behandlingen er at man oppnår høy okulær legemiddelkonsentrasjon og liten risiko for systemiske bivirkninger. Behandlingen kan være bedre egnet for gravide og små barn og muligens assosiert med økt compliance sammenlignet med den klassiske behandlingen (1,2,14).

Immunsupprimerte
Effekt av behandling angis å være mer tydelig hos immunsupprimerte pasienter enn hos immunkompetente pasienter, muligens fordi parasitten i større grad foreligger i tachyzoitt-formen hos immunsupprimerte og er dermed lettere tilgjengelig for antibiotika (1).

Immunsuppresjon angis å være en absolutt indikasjon for behandling av toksoplasma-retinokoroidititt (1,2). I flere av studiene hvor ulike antibiotikaregimer er undersøkt er bare immunkompetente pasienter inkludert, og det er dermed usikkert om dataene kan generaliseres til også å gjelde immunsupprimerte. En kilde angir at man må være forsiktig med bruk av pyrimetamin hos pasienter med HIV/AIDS på grunn av potensiell interaksjon med antiviral behandling (zidovudin) samt risiko for legemiddelindusert benmargssuppresjon. I følge denne kilden vil det hos denne pasientgruppen være aktuelt med livslang vedlikeholdsbehandling enten med lavere dose pyrimetamin i kombinasjon med sulfadiazin eller klindamycin eller trimetoprim/sulfametoksazol (se nærmere omtale av dette i referanse 1).

Konklusjon
Det foreligger lite dokumentasjon på hva som er optimal behandling av okulær toksoplasmose, og en rekke behandlingsregimer er nevnt i litteraturen. Pyrimetamin, sulfadiazin og folinsyre med eller uten glukokortikoid anses å være den klassiske behandlingen, men vi har ikke funnet dokumentasjon for at denne behandlingen gir bedre effekt enn andre antibiotikaregimer. Av alternative antibiotikaregimer er blant annet trimetoprim/sulfametoksazol med eller uten klindamycin nevnt. Noen nyere studier viser også lovende effekt av intravitreal injeksjon av klindamycin.

Referanser
  1. 1. de-la-Torre A, Stanford M et al. Therapy for ocular toxoplasmosis. Ocul Immunol Inflamm 2011; 19(5): 314-20.
  2. 2. Englander M, Young LH. Ocular toxoplasmosis: advances in detection and treatment. Int Ophthalmol Clin 2011; 51(4): 13-23.
  3. 3. Kaye A. Toxoplasmosis: diagnosis, treatment, and prevention in congenitally exposed infants. J Pediatr Health Care 2011; 25(6): 355-64.
  4. 4. Norsk elektronisk legehåndbok. Toxoplasmose. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 22.12 2011).
  5. 5. Stanford MR, See SE et al. Antibiotics for toxoplasmic retinochoroiditis: an evidence-based systematic review. Ophthalmology 2003; 110(5): 926-32.
  6. 6. Winterhalter S, Severing K et al. Does atovaquone prolong the disease-free interval of toxoplasmic retinochoroiditis? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010; 248(8): 1187-92.
  7. 7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T7.7.1 Toksoplasma-korioretinitt. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 20.06.2010).
  8. 8. Wakefield D, Cunningham ET Jr et al. Controversies in ocular toxoplasmosis. Ocul Immunol Inflamm 2011; 19(1): 2-9.
  9. 9. Gilbert RE, See SE et al. Antibiotics versus control for toxoplasma retinochoroiditis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD002218 (med oppdaterte søk i 2011).
  10. 10. Universitetssykehuset Nord-Norge. Metodebok i nyfødtmedisin, 3.utgave 2009. http://www.helsebiblioteket.no/Retningslinjer/Barn+og+unge
  11. 11. Norsk Medisinaldepot, Spesialbestillingen, pers.medd. (16.05.2012).
  12. 12. Farmasøyt, Ullevål sykehusapotek, pers.medd. (16.05.2012).
  13. 13. Felleskatalog. Calciumfolinate. http://www.felleskatalogen.no/ (Lest: 19.05.2012).
  14. 14. Soheilian M, Ramezani A et al. Randomized trial of intravitreal clindamycin and dexamethasone versus pyrimethamine, sulfadiazine, and prednisolone in treatment of ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2011; 118(1): 134-41.
  15. 15. Soheilian M, Sadoughi MM et al. Prospective randomized trial of trimethoprim/sulfamethoxazole versus pyrimethamine and sulfadiazine in the treatment of ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2005; 112(11): 1876-82.
  16. 16. Lasave AF, Díaz-Llopis M et al. Intravitreal clindamycin and dexamethasone for zone 1 toxoplasmic retinochoroiditis at twenty-four months. Ophthalmology 2010; 117(9): 1831-8.
  17. 17. Opremcak EM, Scales DK et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 1992; 99(6): 920-5.