Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3109, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 10.04.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Leflunomid og varighet av gastrointestinale bivirkninger

Dato for henvendelse: 10.04.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3109, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det dreier seg om en pasient som fikk Arava (leflunomid) 20 mg daglig i ca 6 uker. Denne ble seponert grunnet gastrointestinale bivirkninger i form av diaré, magesmerter og vekttap for tre kvart år siden. Pasienten er fortsatt plaget med magesmerter og løse avføringer, og er koloskopert uten sikre patologiske funn. Det er ikke gjort utvaskingsprosedyre da pasienten ikke ønsket det på daværende tidspunkt. Hvor lenge forventes pasienten å kunne ha bivirkninger som følge av leflunomid, og er det rapportert kroniske plager fra gastrointestinaltraktus etter behandlingen?

SVAR: Leflunomid er et DMARDs som hemmer pyrimidinsyntesen. Magesmerter, diaré og vekttap (vanligvis ubetydelig) er blant de hyppigste bivirkningene (1-4). I kliniske studier har magesmerter vært rapportert hos 5-6 % og diaré hos 17-27 % av pasientene (2). Gastrointestinale (GI)-bivirkninger angis generelt å forekomme hyppigst de første seks behandlingsmånedene for deretter å avta, og plagene har generelt vært milde til moderate (4,5). En kilde angir mer spesifikt at leflunomidindusert diaré vanligvis er akutt, oppstår i løpet av de første behandlingsukene, og er forbigående eller responderer på dosereduksjon (5). Lengre latenstid før symptomdebut er også rapportert (5,6). Hos noen pasienter kan GI-plagene være betydelige og føre til behov for seponering av leflunomid. I de kasuistikkene vi har funnet har GI-plagene i hovedsak bedret seg raskt etter at leflunomid har blitt seponert:

- En 46 år gammel kvinne utviklet alvorlig vedvarende diaré og vekttap 30 måneder etter oppstart med leflunomid. Hun hadde også brukt metotreksat i flere år. Utredning ga mistanke om legemiddelindusert kolitt, og leflunomid ble seponert. Tre uker senere hadde diaréen opphørt (6).

- En 39 år gammel kvinne utviklet anoreksi, kvalme, halsbrann, alvorlig kronisk diaré, vekttap (10 kg i løpet av 5 måneder) samt magesmerter 18 måneder etter oppstart med leflunomid. Pasienten brukte i løpet av denne tiden ingen andre medisiner. Utredning avdekket ulcerøs og blødende kolitt. Leflunomid ble seponert, og oral budesonid startet, etterfulgt av klinisk bedring og vektøkning. På grunn av forverret revmatisme 3 måneder senere ble adalimumab startet. Pasienten opplevde deretter intermitterende episoder med diaré. Det er ikke oppgitt videre oppfølgingsdata (5).

- En 63 år gammel kvinne utviklet kronisk vandig diaré samt vekttap (6 kg i løpet av få uker) omlag to år etter oppstart med leflunomid. Pasienten brukte også prednisolon 2 mg/dag, samt NSAIDs. Biopsi avdekket mikroskopisk kolitt. Behandling med budesonid ga ingen bedring, og diaréen opphørte først da leflunomid ble seponert (5).

- En 55 år gammel kvinne ble utredet på grunn av vedvarende diaré og vekttap på 15 kg i løpet av en seks måneders periode. Biopsi avdekket lymfocytisk kolitt. Pasienten brukte leflunomid, og denne ble seponert og erstattet med sulfasalazin og budesonid, hvoretter diaréen opphørte i løpet av få dager. Tre måneder senere var kolitten ikke lenger påvisbar (7).

Når det gjelder vekttap foreligger det noe dokumentasjon som tyder på at dette også kan forekomme uavhengig av GI-bivirkninger. En studie avdekket betydelig vekttap på 14-26 % av utgangsvekten hos fem av totalt 70 leflunomidbehandlede pasienter. Vekttapet oppsto i løpet av noen måneder til opp mot ett år etter oppstart med leflunomid, og ingen av pasientene hadde GI-plager. Forfatterne spekulerer i om leflunomid kan indusere vekttap gjennom redusert ATP-generering i mitokondriene (8).

Leflunomid metaboliseres til en aktiv metabolitt med lang halveringstid (1-4 uker), og bivirkninger kan derfor vedvare eller oppstå lenge etter at legemidlet er seponert. Produsenten anbefaler utvaskingsprosedyre med kolestyramin eller aktivt kull ved alvorlige bivirkninger eller når det av andre grunner er ønskelig med raskere eliminasjon av legemidlet (1). I følge noen kilder kan det ta opptil 2 år etter seponering før den aktive metabolitten ikke lenger er detekterbar i plasma (2,3,9). Det er imidlertid i disse oppslagsverkene ikke angitt hvor lenge leflunomidinduserte bivirkninger kan vedvare etter seponering, men en artikkel angir at bivirkninger kan vedvare i flere uker (5).

I de fleste publiserte kasuistikkene har som nevnt GI-plagene opphørt eller blitt betydelig redusert kort tid etter at leflunomid ble seponert. Vi har ikke funnet kasuistikker eller omtale av tilfeller hvor leflunomidinduserte GI-plager har blitt kroniske etter seponering av legemidlet. Vi kan imidlertid nevne en kasuistikk som beskriver forverring av Whipples sykdom (en sjelden infeksjonssykdom med blant annet ledd- og GI-plager) ved bruk av immunsuppresiva, og da spesielt leflunomid. Pasienten var behandlet med NSAIDs mot artritt i flere år, da han fikk diagnostisert Adult Onset Still Disease. Leflunomid ble startet da verken budesonid eller metotreksat ga bedring. To uker senere utviklet han kraftig diaré som vedvarte til tross for seponering av leflunomid. Tilstanden forverret seg blant annet med magesmerter, vekttap og subfebrilitet. Utredning avdekket Whipples sykdom, og tilstanden bedret seg etter behandling med antibiotika (10).

KONKLUSJON
Leflunomid metaboliseres til en aktiv metabolitt med lang halveringstid (1-4 uker), og bivirkninger kan derfor vedvare eller oppstå selv uker etter at legemidlet er seponert. Vi har ikke funnet omtale av tilfeller hvor leflunomidinduserte GI-plager har blitt kroniske etter seponering av legemidlet. I følge noen kilder kan det ta opptil 2 år etter seponering før den aktive metabolitten ikke lenger er detekterbar i plasma, men vi har ikke funnet klare opplysninger om hvor lenge bivirkninger i praksis vil kunne vedvare.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arava. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18.12.2012).
  2. 2. Klasco RK, editor. Leflunomide (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 8.april 2013).
  3. 3. McEvoy GK, editor. Leflunomide. The AHFS Drug Information In Lexi-Comp. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 8.april 2013).
  4. 4. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.4: 2019.
  5. 5. Verschueren P, Vandooren AK et al. Debilitating diarrhoea and weight loss due to colitis in two patients treated with leflunomide. Clin Rheumatol 2005; 24: 87-90.
  6. 6. Günendi Z, Benli E et al. Long term use of leflunomide as a cause of severe diarrhea? Turk J Rheumatol 2010; 25: 41-3.
  7. 7. Gugenberger C, Donner P et al. Persistent diarrhea and loss of weight during therapy with leflunomide. Dtsch Med Wochwnachr 2008; 133(34-35): 1730-2.
  8. 8. Coblyn JS, Shadick N et al. Leflunomide-associated weight loss in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44(5): 1048-51.
  9. 9. Sanofi Aventis. Brosjyre med sikkerhetsinformasjon om Arava. http://www.sanofi.no/produkter/2013-01-23_Arava_viktig_sikkerhetsinformasjonl.pdf
  10. 10. Lamparter S, Dittrich C et al. Exacerbation of Whipple disease by immunosuppressants. J Clin Gastroenterol 2008; 42(6): 760-1.