Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3174, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 07.06.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Hepatitt C og valg av legemiddel mot alkoholisme

Dato for henvendelse: 07.06.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3174, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det dreier seg om en pasient med hepatitt C hvor man ønsker å starte med legemiddel mot alkoholavhengighet. Blant legemidlene som vurderes er Antabus (disulfiram), Campral (akamprosat) og Revia (naltrekson). Hvilke(t) middel kan være aktuelt hos denne pasienten? Verdiene for INR og albumin er normale og transaminasene bare noe forhøyet: ALAT 83 U/L, GT: 116 U/L og ASAT 56 U/L.

SVAR: Det er viktig med avholdenhet eller minst mulig alkoholinntak hos pasienter med hepatitt C da alkohol kan øke progresjonen av leversykdommen (1). Vi har imidlertid sjekket flere nasjonale og internasjonale retningslinjer uten å finne noen klare anbefalinger for valg av legemiddel mot alkoholisme hos pasienter med hepatitt C.

I følge en oversiktsartikkel er det sjelden behov for dosejustering av legemidler hos pasienter med kronisk hepatitt C dersom leverfunksjonen er normal (1).

Disulfiram
Verken hepatitt C eller leversykdom for øvrig er kontraindikasjon for behandling med disulfiram, men i følge preparatomtalen anbefales forsiktighet ved bruk hos pasienter med leversykdom. Eventuell disulfirambehandling må imidlertid alltid vurderes mot skadevirkninger av fortsatt alkoholkonsum. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon skal dosen nedsettes (2). I dette tilfellet angis pasienten å ha normale verdier av INR og albumin, og bare lett forhøyede transaminaseverdier. Etter vår vurdering vil det ved eventuell bruk av disulfiram ikke være nødvendig med dosereduksjon.

Bruk av disulfiram har i sjeldne tilfeller gitt levertoksisitet, inkludert hepatitt, og et oppslagsverk over levertoksiske substanser viser til 80 publiserte tilfeller. I nesten alle tilfellene var det en hepatocellulær skade og 28 % av tilfellene var fatale. Det er foreslått at det dreier seg om en idiosynkratisk leverreaksjon som enten er immunologisk eller metabolsk (3).

I 80 % av tilfellene har levertoksisiteten oppstått innen 8 uker etter behandlingsstart, mange av disse i løpet av de første 2 ukene (3,4). Frekvensen er anslått til 1 av 30 000. I noen tilfeller har leverreaksjonen gått tilbake etter seponering av disulfiram. Disulfiramindusert levertoksisitet er rapportert både hos pasienter med og uten kjent historikk på leveraffeksjon. Hepatotoksisitet er også sett ved bruk av disulfiram ved andre indikasjoner (som nikkelallergi) (4,5).

Det foreligger få studier på bruk av disulfiram hos pasienter med hepatitt C (4). En mindre studie undersøkte leverpåvirkning ved bruk av disulfiram i opptil 12 uker hos 57 alkoholavhengige pasienter med forhøyede leverfunksjonsverdier og/eller hepatitt C. Pasienter med hepatitt C, og i utgangpunktet forhøyede leverenzymverdier, hadde størst risiko for å få ytterligere forhøyet transaminasenivå under disulfirambehandlingen. Hos pasienter med hepatitt C, men hvor leververdiene i utgangspunktet var normale, ble det derimot ikke påvist noen transaminasestigning (4,6). En nyere studie avdekket ingen forskjell i transaminasenivå ved bruk av disulfiram i 12 måneder hos 26 pasienter med hepatitt C, verken i forhold til utgangsverdiene eller sammenlignet med 20 disulfirambehandlede pasienter uten hepatitt C (7,8).

I følge en kilde kan pasienter med hepatitt C bruke disulfiram under nøye overvåkning av leverfunksjon, og forutsatt at transaminaseverdiene før behandlingsstart er normale eller bare moderat forhøyet (<5 ganger øvre referanseverdi). Ved tegn til levertoksisitet må disulfiram straks seponeres (5). I en artikkel som tar for seg risiko ved bruk av disulfiram versus fortsatt alkoholmisbruk hos pasienter med hepatitt C konkluderer forfatterne med at risikoen for leverskade ved fortsatt alkoholmisbruk synes å være mye større enn risikoen for disulfiramindusert levertoksisitet. De fremhever disulfiram som et gunstig valg for behandling av alkoholmisbruk hos denne pasientgruppen, med tanke på mulighet for å oppnå hurtig avholdenhet. De anbefaler tett monitorering av leverenzymer (spesielt ALAT) de seks første månedene med disulfirambehandling, med målinger 2 ganger per uke de første 3 behandlingsmånedene, og deretter månedlig. Forfatterne understreker at det er viktig at pasienten er motivert for behandlingen, og at det samtidig gis psykososial behandling. Måling av leverenzymverdiene kan koordineres med den psykososiale behandlingen (4). Forfatterne av en oversiktsartikkel om hepatitt C og samtidig psykisk lidelse eller rusmisbruk omtaler også først og fremst disulfiram som aktuelt middel mot alkoholmisbruk, tilsynelatende med bakgrunn i mer dokumentasjon på bruk av disulfiram i denne pasientgruppen (8). Artikkelen er imidlertid fra 2006, og det har siden den gang tilkommet nye data på bruk av naltrekson hos pasienter med hepatitt C (se avsnittet om naltrekson nedenfor).

Akamprosat
I følge i flere kilder kan akamprosat trygt brukes hos alkoholavhengige med leversykdom, da den hovedsakelig skilles ut uforandret via nyrene (5,9). Akamprosat er heller ikke vist å være spesielt levertoksisk (5,10). Vi har imidlertid ikke funnet studier på bruk av akamprosat hos pasienter med hepatitt C.

Naltrekson
Naltrekson metaboliseres i lever, men dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh class A or B) (11). Bruk av naltrekson i høye doser og da også gjerne over tid er vist å kunne gi levertoksisitet, og naltrekson er kontraindisert ved akutt hepatitt eller leversvikt. Bruk hos pasienter med aktiv leversykdom må vurderes nøye i lys av dens levertoksiske effekter. Naltrekson synes imidlertid ikke å være levertoksisk ved doser som anbefales ved bruk mot alkohol- eller opioidavhengighet. Grensen mellom tilsynelatende sikker dose og dosen som forårsaker hepatisk skade synes å være femdobbelte eller mindre. En kilde angir at pasienter bør advares om risikoen for leverskade og rådes til å stoppe naltrekson og oppsøke lege dersom de opplever symptomer på akutt hepatitt (5).

Et oppslagsverk angir at leverfunksjon bør overvåkes nøye dersom naltrekson brukes hos pasienter med aktiv leversykdom. Leverparametere (ALAT, ASAT, gamma glutamyltransferase, bilirubin) bør generelt måles før naltreksonbehandlingen starter og i intervaller etterpå. Hos friske pasienter uten leversykdom, kan typiske intervaller være 1, 3 og 6 måneder, deretter årlig. Leverparametere bør imidlertid måles oftere hvis utgangsverdiene er høy, dersom pasienten har en sykehistorie med leversykdom, dersom et annet potensielt levertoksisk legemiddel brukes samtidig, eller pasienten bruker > 50 mg/dag. Naltrekson bør brukes med forsiktighet og helst unngås hos pasienter med transaminaseverdier > 5 x øvre referanseverdi. Ved tegn til levertoksisitet må naltrekson straks seponeres (5).

Risiko for levertoksisitet ved bruk av naltrekson i vanlig terapeutiske doser ved avrusning er imidlertid omdiskutert, og flere kilder mener at risikoen for klinisk signifikant levertoksisitet er liten både hos pasienter med og uten tidligere leversykdom (12). Når det gjelder bruk hos pasienter med hepatitt C er dokumentasjon begrenset, men vi har funnet noen studier. Forfatterne av en prospektiv studie fra 1997 fant for eksempel ingen økning i transaminaseverdier ved bruk av naltrekson hos 116 stoffmisbrukere med hepatitt C som i løpet av 6 måneder enten fikk naltrekson, metadon eller ikke-medikamentell behandling (13). En nylig publisert studie undersøkte hepatisk sikkerhet ved bruk av oral naltrekson hos 114 HIV-infiserte pasienter, hvorav 57 % også hadde hepatitt C. Åttini prosent hadde en historikk på alkoholmisbruk og 32 % på opiatmisbruk. Gjennomsnittlig transaminaseverdier forble under øvre referanseverdi, og bare to pasienter hadde 3-5 ganger økning av ASAT og/eller ALAT, henholdsvis økning av ALAT til 225 U/L med fall etter seponering av naltrekson hos en pasient og økning av ALAT til 152 U/L på dag 63 til tross for seponering av naltrekson på dag 30 hos en annen pasient (14). En annen nylig publisert placebokontrollert studie undersøkte hepatisk sikkerhet ved bruk av naltrekson depotinjeksjon hos 250 opiatmisbrukere med kronisk hepatitt C og/eller HIV (89 % av pasientene hadde hepatitt C). Det var ikke forskjell mellom naltreksongruppen og placebogruppen med hensyn til antall pasienter med transaminaseverdier >3 x øvre referanseverdi. De fleste tilfellene av transaminaseverdier > 3 x øvre referanseverdi oppsto hos pasienter med hepatitt C og verdien avtok ved videre oppfølging. Ingen av pasientene hadde symptomer på levertoksisitet. Forfatterne konkluderer med at naltrekson depotinjeksjoner (XR-NTX) trygt kan brukes hos opiatmisbrukere, inkludert de med mild til moderat kronisk hepatitt C og/eller HIV-infeksjon (15).

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet klare anbefalinger for valg av legemiddel mot alkoholisme hos pasienter med hepatitt C. Valg av legemiddel bør gjøres ut fra en totalvurdering av behov og risiko hos den aktuelle pasienten. Verken disulfiram, akamprosat eller naltrekson er kontraindisert hos denne pasienten, og det er ikke nødvendig med dosereduksjon som følge av leversykdommen slik den er nå.

Akamprosat synes å være det sikreste valget, med tanke på fravær av kjent levertoksisitet. Disulfiram kan i sjeldne tilfeller gi levertoksisitet, og ved bruk av disulfiram hos pasienter med hepatitt C bør leverfunksjonen overvåkes nøye. Høye doser naltrekson kan også gi levertoksisitet, men risikoen ved doser brukt ved alkoholavhengighet synes å være svært lav. Noen kilder anbefaler imidlertid også tett monitorering av leverfunksjon ved bruk av naltrekson hos pasienter med leversykdom. Uansett valg av legemiddel anbefales samtidig psykososial behandling for å bedre compliance og behandlingsresultat.

Referanser
  1. 1. Chopea S. Overview of the management of chronic hepatitis C virus infection. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 3.april 2013).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Antabus. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18.02.2013).
  3. 3. RELIS database 2011; spm.nr. 423, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
  4. 4. Clark C, Kuling MD et al. Hepatitis C in alcohol dependence: drinking versus disulfiram. J Add Dis 2005; 24(2): 77-89.
  5. 5. Center for Substance Abuse Treatment. Incorporating Alcohol Pharmacotherapies Into Medical Practice. Rockville (MD): Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US); 2009. (Treatment Improvement Protocol (TIP) Series, No. 49.) Chapter 2 - acamproat, Chapter 3 -disulfiram, Chapter 4- oral naltrexone. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK64041/
  6. 6. Saxon AJ, Sloan KL et al. Disulfiram use in patients with abnormal liver function test results (abstract). J Clin Psychiatry 1998; 59(6): 313-6.
  7. 7. Martin B, Alfers J et al. Disulfiram therapy in patients with hepatitis C: a 12-month, controlled, follow-up study (abstract). J Stud Alcohol 2004; 65(5): 651-7.
  8. 8. Loftis JM, Matthews AM. Psychiatric and substance use disorders in individuals with hepatitis C: epidemiology and management. Drugs 2006; 66(2): 155-74.
  9. 9. Johnson Ba. Pharmacotherapy for alcohol abuse and dependence. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2011).
  10. 10. Witkiewitz K, Kimber S et al. Acamprosate for treatment of alcohol dependence: mechanisms, efficacy, and clinical utility. Ther Clin Risk Manag 2012; 8: 45-53.
  11. 11. McEvoy GK, editor. Naltrexone. The AHFS Drug Information, in Lexicomp. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 7. juni 2013).
  12. 12. Brewer C, Wong VS. Naltrexone: report of lack of hepatotoxicity in acute viral hepatitis, with a review of the literature. Addict Biol 2004; 9(1): 81-7.
  13. 13. Lozano PJL, Gutiérrez ME et al. Effect of methadone or naltrexone on the course of transaminases in parenteral drug users with hepatitis C virus infection. Rev Clin Esp 1997; 197(7): 479-83.
  14. 14. Tetrault JM, Tate JP et al. Hepatic safety and antiretroviral effectiveness in HIV-infected patients receiving naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36(2): 318-24.
  15. 15. Mitchell MC, Memisoglu A et al. Hepatic safety of injectable extended-release naltrexone in patients with chronic hepatitis C and HIV infection. J Stud Alcohol Drugs 2012; 73(6): 991-7.