Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3187, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 21.06.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Bruk av leflunomid etter pankreaskreft og gjennomgått Whipples operasjon

Dato for henvendelse: 21.06.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3187, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra revmatolog: Jeg har et spørsmål angående Arava (leflunomid)-behandling hos en pasient med revmatoid artritt (RA) som tidligere har prøvd ulike DMARDs før hun begynte på Arava med god effekt. I fjor ble det oppdaget pancreaskreft og hun ble operert med Whipples operasjon for omlag et halvt år siden. I sammenheng med innleggelsene i fjor ble Arava seponert, sannsynligvis på grunn av transaminasestigning til ca 300 U/L på ASAT, 450 U/L på ALAT.

Nå har hun sterk oppbluss av sin RA og burde starte behandling. Transaminasene har vært helt normale i mellomtiden, men er nå marginalt forhøyet (ASAT 36 og ALAT 53). Spørsmålene er:

1. Hva finns av erfaring med oppstart av leflunomid etter fjerning av tumor?
(svulsten var på 22mm med frie reseksjonsrender, men med en knapp rand på 1mm mot retroperitoneum uten påvist spredning til undersøkt lymfeknute. Hun har bare tålt 1 adjuvant FLV kur, ble antibiotikabehandlet for antatt colitt i etterkant).

2. Er det erfaring med medikamentopptak etter Whipples operasjoner? Burde man eventuelt justere dosen/måle serumspeil med hensyn til forandring i resorpsjon?

SVAR: Leflunomid er et DMARD som hemmer enzymet dihydroorotatdehydrogenase. Enzymet inngår i celledelingsprosessen i lymfocytter. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og dempet immunrespons. Leflunomid har en oral biotilgjengelighet på 82-95 % og er et prodrug som raskt metaboliseres i tarmmukosa og lever til den aktive metabolitten, A771726 (teriflunomid). Halveringstiden for den aktive metabolitten er lang; 14-18 dager (med variasjon fra 5-40 dager), noe som skyldes høy grad av proteinbinding og uttalt enterohepatisk resirkulasjon. Det er angitt at 43 % av dosen utskilles renalt, og 48 % i feces (1-4).

Leflunomid og kreftrisiko
Gjennomgått kreft er ikke nevnt som en kontraindikasjon for bruk av leflunomid. Følgende er angitt angående kreftpotensiale i den oppdaterte preparatomtalen (1):

I en karsinogenisitetsstudie på rotter viste leflunomid ikke karsinogent potensiale. I mus ble det observert økt forekomst av malignt lymfom hos hanner i den gruppen som fikk høyeste dose. Dette ble antatt å være på grunn av den immunsuppressive aktiviteten til leflunomid. Hos hunnmus ble det observert en doseavhengig økt forekomst av bronkiole-alveolære adenomer og lungekarsinomer. Betydningen av disse funnene hos mus for den kliniske bruken av leflunomid er usikker.

For øvrig er det generelt angitt at risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressive legemidler (1).

En oversiktsartikkel på bruk av leflunomid fra 2011 viser til et signal i det tyske registeret på biologiske og ikke-biologiske reumatologiske legemidler om mulig økt risiko for pankreaskreft ved bruk av leflunomid (5). Det dreide seg om totalt syv pasienter med pankreaskreft som hadde brukt leflunomid før (N=2) eller etter (N=5) innrullering i registeret. Sammenlignet med den generelle tyske befolkningen var bruk av leflunomid assosiert med tre ganger økt risiko for pankreaskreft. Analyser av det tilsvarende svenske og britiske registeret viste imidlertid ingen økning i risiko for pankreaskreft ved bruk av leflunomid, til tross for omlag dobbelt så mange leflunomidbehandlede pasienter i det britiske registeret. De sistnevnte analysene støtter dermed ikke hypotesen om økt risiko for pankreaskreft ved bruk av leflunomid, og mer data er nødvendig for å belyse dette (5,6). Den nevnte oversiktsartikkelen viser for øvrig til at den aktive metabolitten til leflunomid, A771726, er vist å utøve apoptotisk effekt på humane prostatakreftceller og det spekuleres i en mulig rolle for leflunomid for å forhindre prostatakreft (5). Likeledes undersøkes leflunomid/A771726 for mulig terapeutisk effekt ved blant annet multiple myeloma og kjemoresistent kronisk lymfatisk leukemi (3,5,7,8).

Levertoksisitet
Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkludert fatal leversvikt og akutt levernekrose, er rapportert under behandling med leflunomid. De fleste tilfellene oppstod i løpet av de seks første behandlingsmånedene. I mange av tilfellene hadde pasienten også brukt andre levertoksiske legemidler. Leflunomid anbefales ikke brukt hos pasienter med akutt eller kronisk leversykdom eller hos pasienter med ALAT-verdier på mer enn 2 x øvre referanseverdi og forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler. Ved bruk av leflunomid er det meget viktig at monitoreringsanbefalingene for leverfunksjon følges nøye. Dersom tegn til levertoksisitet oppstår under behandling med leflunomid må leflunomid seponeres og utvaskingsprosedyre med kolestyramin eller aktivt kull igangsettes (1,3,4). Se mer utdypende informasjon om monitorering av leverfunksjon og råd ved forhøyede leververdier i preparatomtalen (1).

Farmakokinetikk etter Whipples operasjon
Ved Whipples operasjon fjernes pankreashodet, en del av galleveiene, hele tolvfingertarmen og ofte nederste del av magesekken, etterfulgt av rekonstruksjon der tynntarmen skjøtes til gjenværende gallegang, magesekk og resterende del av pankreas (9). Vi har ved litteratursøk ikke funnet informasjon om bruk av leflunomid hos pasienter som har gjennomgått en slik operasjon, og produsenten har heller ikke erfaring med dette (10). Vi har for øvrig heller ikke funnet omtale av endret farmakokinetikk av andre legemidler etter Whipples operasjon. Man kan teoretisk tenke seg at enterohepatisk resirkulasjon av den aktive metabolitten kan påvirkes, men Whipples opererte pasienten kan også gjenvinne full ernæringsmessig funksjonalitet. RELIS har ikke kompetanse til å gjøre noen vurdering av hvorvidt man kan forvente noen farmakokinetiske endringer for leflunomid hos denne pasienten, og vi vil anbefale at den aktuelle pasientens tarmfunksjon diskuteres med gastroenterolog eller gastrokirurg. Det bør også diskuteres om pasienten vil kunne tåle eventuell utvaskingsprosedyre med kolestyramin eller aktivt kull dersom dette skulle bli nødvendig.

Når det gjelder monitorering av serumkonsentrasjon av leflunomid, eller nærmere bestemt den aktive metabolitten, er det angitt å være store intra- og interindividuelle variasjoner med hensyn til oppnådde serumkonsentrasjoner og det er ikke noe godt definert terapeutisk referanseområde for A771726 ved revmatoid artritt (2). Forfatterne av en studie på sammenheng mellom serumkonsentrasjon av A771726 og klinisk effekt konkluderer imidlertid med at måling av serumkonsentrasjon kan være nyttig hos pasienter med utilstrekkelig effekt, og gi beslutningsstøtte for eventuelle dosejusteringer. Forfatterne angir at tilgjengelige data tyder på at målkonsentrasjon for A771726 i forhold til klinisk effekt trolig bør være > 16 mg/L. Noen øvre referanseverdi i forhold til sikkerhet angis imidlertid ikke (11). RELIS er ikke kjent med at noen norske laboratorium måler serumkonsentrasjon av A771726. For serumkonsentrasjonsbestemmelse i forbindelse med planlegging av graviditet kan produsenten kontaktes. Når det derimot, slik som i dette tilfellet, gjelder måling av serumkonsentrasjon ved terapeutisk bruk av leflunomid, opplyser produsenten om at man eventuelt kan ta direkte kontakt med et utenlandsk laboratorium som foretar slike analyser: http://www.nmslabs.com/tests/Leflunomide-as-Metabolite--Blood/2526B. En slik analyse kan imidlertid bli kostbar.

KONKLUSJON
Leflunomid er ikke kontraindisert hos pasienter som har hatt kreft. Noen immunsuppresive legemidler kan gi økt risiko for kreft, men det er uavklart om dette også gjelder leflunomid. Et signal om mulig økt risiko for pankreaskreft er observert i et datasett, men dette er ikke bekreftet i andre datasett. Det er for øvrig i prekliniske studier vist at leflunomids aktive metabolitt kan ha visse krefthemmende egenskaper.

Når det gjelder eventuelt endret farmakokinetikk av leflunomid hos pasient som har gjennomgått Whipples operasjon har vi ikke funnet noen opplysninger om dette, og vi vil anbefale at denne problematikken diskuteres med leger ved gastroavdeling.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arava. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18.12.2012).
  2. 2. Teschner S, Burst V. Leflunomide: a drug with a potential beyond rheumatology. Immunotherapy 2010; 2(5): 637-50.
  3. 3. McEvoy GK, editor. Leflunomide. The AHFS Drug Information, In Lexi-Comp. http://www.helsebiblioteket.no (Lest: 20. juni 2013).
  4. 4. Micromedex® 2.0 (electronic version). Leflunomide (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (Lest: 20. juni 2013).
  5. 5. Behrens F, Koehm M et al. Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol 2011; 23(3): 282-7.
  6. 6. Strangfeld A, Hyrich K et al. Detection and evaluation of a drug safety signal concerning pancreatic cancer: lessons from a joint approach of three European biologics registers. Rheumatology 2011; 50(1): 146-51.
  7. 7. Hail N Jr, Chen P et al. Teriflunomide (leflunomide) promotes cytostatic, antioxidant, and apoptotic effects in transformed prostate epithelial cells: evidence supporting a role for teriflunomide in prostate cancer chemoprevention. Neoplasia 2010; 12(6): 464-75.
  8. 8. Dietrich S, Krämer OH et al. Leflunomide induces apoptosis in fludarabine-resistant and clinically refractory CLL cells (abstract). Clin Cancer Res 2012; 18(2): 417-31.
  9. 9. Oncolex. Ivar Gladhaug. Whipples operasjon. http://oncolex.no
  10. 10. Pharmacovigilance and Medical Information Officer, Sanofi, pers.medd. 24. juni 2013.
  11. 11. van Roon EN, Jansen TL et al. Therapeutic drug monitoring of A77 1726, the active metabolite of leflunomide: serum concentrations predict response to treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64(4): 569-74.