Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3360, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 11.12.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Statiner og polynevropati

Dato for henvendelse: 11.12.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3360, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra nevrolog: Jeg har fått henvist en pasient som i 2004 fikk diagnosen statinindusert nevropati. Pasienten har fått påvist en sensorimotorisk aksonal polynevropati. Åpenbart har polynevropatien progrediert tross statinseponering. Fra indremedisinsk side er det ønskelig å behandle pasienten med statiner, og det ble bedt om at jeg tar stilling til om reeksposisjon kan risikeres. I denne sammenhengen har jeg følgende spørsmål:

1. Hvilke typer polynevropati utløses av statiner?
Det jeg fant var at statiner “cause a mostly reversible axonal polyneuropathy with reduced compund motor action potentials, reduced single nerve action potential amplitudes, as well as slightly reduced motor and sensory conduction velocities”. Er dette den eneste polynevropatitypen som tilskrives statiner? Eller finnes det andre? Elektrofysiologien passer hos min pasient, men ikke forløpet.

2. Er det laboratoriefunn som relateres til statinindusert myopati? Min pasient hadde forhøyet CK (vedvarende etter seponering) og forhøyet GM1-antistoff. Er dette beskrevet i forbindelse med statinindusert myopati?

3. Kan statiner har negativ effekt på andre typer polynevropati?

SVAR: Det er velkjent at statiner kan gi ulike former for muskelplager som myalgi, myositt, myopati med eller uten CK-stigning, asymptomatisk forhøyet CK og rabdomyolyse. Flere rapporter har også assosiert statiner med perifer polynevropati, men det er omdiskutert hvorvidt det er en direkte årsakssammenheng (1-8). De store statinstudiene avdekket ingen økning i risiko for polynevropati (9), men det er generelt vanskelig å avdekke sjeldne bivirkninger i studier med selekterte pasienter og begrenset studietid. Etter markedsføring har enkelte epidemiologiske studier indikert økt forekomst av polynevropati hos pasienter som bruker statiner, og flere publiserte kasuistikker taler for at det, i alle fall hos noen pasienter, dreier seg om en direkte årsakssammenheng. Bivirkningen er sjelden med en insidens anslagsvis i området 1:10 000-14 000 pasientår (1-3,9,10).

Polynevropatier rapportert ved bruk av statiner
Tabellen nedenfor viser en oversikt over det kliniske spekteret av myotoksiske og nevrotoksiske bivirkninger av statiner. Polynevropatien beskrives hovedsakelig som aksonal sensorisk eller sensorimotorisk, med nummenhet i underekstremitetene (noen ganger i overekstremitetene), tegn til endret sensitivitet og redusert eller hemmet osteotendinøse reflekser (hovedsakelig akillesrefleks). Noen pasienter har i tillegg hatt redusert muskelstyrke i affiserte lem (2,11). Enkelte tilfeller med Guillain-Barré lignende syndrom er også beskrevet. I et tilfelle fikk en pasient asymmetrisk akutt aksonal polyradikulonevropati om lag 1 uke etter oppstart med simvastatin. Pasienten hadde omlag 6 måneder tidligere fått svakhet og nummenhet i leggene, fatigue og dyspné 3 uker etter oppstart med pravastatin. Forfatterne spekulerte i om pasientens reaksjon kan ha vært en immunmediert hypersensitivitetsreaksjon (1,12). En kasusserie beskriver for øvrig fire diabetikere som brukte statin i kombinasjon med fusidinsyre og som alle utviklet raskt progredierende svakhet initialt mistenkt for å være Guillain-Barré syndrom, men som senere viste seg å trolig være statinindusert rabdomyolyse (13). Enkelte tilfeller av mononevropati multipleks er også rapportert ved bruk av statin (11).

Tabell: Klinisk spekter av myotoksiske og nevrotoksiske bivirkninger av statiner (1)

Muskler
1. Myalgier og/eller kramper og/eller svakhet
2. Myopati
- a. med økt serum CK
I. CK = 1 000 U/L
II. CK > 1 000 U/L
- b. uten økt CK (muskelbiopsi nødvendig)
3. Rabdomyolyse
-- med nyresvikt
-- uten nyresvikt
4. Asymptomatisk hyperCKemi
5. Assosiert muskelsykdom
- a. polymyositt
- b. dermatomyositt
- c. inklusjonslegememyositt
- d. myasthenia gravis (okulær myopati?)
- e. mitokondriemyopati (inkl. MELAS)
- f. McArdles sykdom (glykogenlagringssykdom type 5)
- g. karnitinpalmitoyltranferase-II-mangel
- h. malign hypertermi
Nervesystem
1. Smertefull tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
2. Blandet tykk- og tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
3. Blandet tykk- og tynnfiber sensorimotorisk aksonal nevropati
4. Akutt aksonal polyradikulonevropati, f.eks. aksonal Guillain-Barré syndrom

Latenstid
Flere kilder angir at risikoen for statinindusert nevropati øker ved langtidsbruk og høye kumulative doser (9-11). Tiden fra oppstart med statin til symptomer på polynevropati synes imidlertid å variere. I en litteraturgjennomgang av 17 publiserte kasuistikker varierte latenstiden fra noen få måneder opptil 7 år. I to tilfeller var latenstiden svært kort, henholdsvis ett døgn og 2 uker (14). En annen artikkel beskriver 17 bivirkningsmeldinger mottatt av nederlandske legemiddelmyndigheter på nevropati ved bruk av statiner (inkludert flere tilfeller med polynevropati). I dette materialet var gjennomsnittlig latenstid før symptomdebut 23 måneder, med variasjon fra noen få måneder til flere år (10).

Reversibilitet
I mange tilfeller har symptomene på polynevropati forsvunnet i løpet av uker til måneder etter seponering av statinet. Irreversible symptomer er beskrevet hos et fåtall pasienter, først og fremst pasienter som hadde brukt statiner over lang tid. En kilde angir at det synes å være en invers sammenheng mellom total remisjon av statinindusert nevropati og varigheten av statinbehandlingen (14). En annen kilde angir at nevropati med affeksjon av tykke fibre synes å være mindre reversibel enn ved tynnfiberaffeksjon (1).

Re-eksponering
Flere kilder angir at symptomene på polynevropati har kommet tilbake i de tilfellene hvor man har forsøkte re-oppstart med samme statin (9,11,15). I et par tilfeller har 3-4 ulike statiner suksessivt blitt introdusert og senere seponert, fordi pasienten har utviklet tegn til polynevropati på hvert enkelt statin. Symptomene har forsvunnet etter seponering (9,15). Dette, samt at det foreligger rapporter på polynevropati for de aller fleste statinene, taler for at det dreier seg om en klasseeffekt (12,16).

Det er uavklart om det er forskjell i risiko for nevropati mellom de ulike statinene, men teoretisk vil risikoen muligens være lavere ved bruk av et vannløselig statin (for eksempel pravastatin) sammenlignet med de mer fettløselige statinene (for eksempel simvastatin, atorvastatin og lovastatin) (3,14). Tilfeller på nevropati er imidlertid rapportert også ved bruk av pravastatin (2,14,16), blant annet hos en pasient hvor man forsøkte å bytte til pravastatin hos pasient som tidligere hadde fått polynevropati på annet statin (14).

Laboratoriefunn
Ved mistanke om statinindusert myopati er det er først og fremst CK som anbefales målt, men statiner kan som nevnt gi myopati både med og uten CK-stigning. (17,18). Vi har funnet lite omtale av GM1-antistoff i forbindelse med statininduert myopati eller nevropati. I kasuistikken på statinassosiert Guillain-Barré lignende syndrom beskrevet ovenfor er det nevnt at GM1-antistoff var negativ, og CK-nivå var normalt (12). En annen kasuistikk beskriver gjentatte episoder med polynevropati ved forsøk på oppstart med simvastatin, etterfulgt av flere forsøk med fluvastatin og til sist rosuvastatin. Plagene forsvant hver gang statinet ble seponert. Ved flere anledninger hadde samme pasient også forhøyet CK (i området 300-400 U/L) (15). Også en annen kasuistikk beskriver økt CK hos en pasient som utviklet moderat til alvorlig sensorimotorisk aksonal nevropati 7 år etter oppstart med simvastatin. Pasienten anga ingen muskelsmerter. Én måned etter seponering av simvastatin hadde symptomene avtatt og CK-verdien var normalisert (16).

Forverring av eksisterende polynevropati
Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at latent eller tidligere relativt lite symptomgivende muskelsykdom kan predisponere for utvikling av statinindusert myopati (1,5). Når det gjelder statinindusert nevropati er mindre kjent, men blant bivirkningsrapportene meldt til nederlandske legemiddelmyndigheter var det to tilfeller med forverring av eksisterende polynevropati. I det ene tilfellet opplevde pasienten forverring av symptomer på polynevropati allerede første dag etter oppstart med simvastatin, og symptomene avtok etter seponering. Type nevropati er ikke spesifisert. I det andre tilfellet opplevde en pasient med ikke-progressiv polynevropati forverring 12 uker etter oppstart med simvastatin, og det er angitt at pasienten ikke ble bedre etter seponering. Rapporteringstidspunkt i forhold til seponeringen er imidlertid ikke spesifisert, og det er dermed ukjent om pasienten eventuelt ble bedre senere (10). Det er også spekulert i om statiner kan disponere for eller forverre amyotrofisk lateral sklerose (ALS), som er en degenerativ nevrologisk sykdom. Tilgjengelig dokumentasjon gir så langt ikke grunnlag for noen sikker konklusjon om dette (19,20).

Mulige årsaker til statinindusert nevro- og myotoksisitet studeres for tiden av en rekke forskere, og mange teorier utforskes. Sannsynligvis er det ikke bare én mekanisme, men et utvalg av genetiske og andre faktorer som kan ligge til grunn (5).

KONKLUSJON
Statiner kan i sjeldne tilfeller gi polynevropati, hovedsakelig sensorisk eller sensorimotorisk aksonal nevropati. Noen få tilfeller med Guillain-Barré- lignende syndrom er også rapportert. Nevropatien har ofte, men ikke alltid, vært reversible etter seponering. I enkelte tilfeller er det rapportert om forverring av eksisterende polynevropati etter oppstart med statin. Det er også rapportert om tilbakefall etter forsøk på re-eksponering med det samme eller et annet statin. Etter vår vurdering kan det dermed synes risikabelt å starte opp igjen med statin hos denne pasienten. Behandlende lege må vurdere denne risikoen opp mot antatt nytteverdi av statinbehandling hos denne pasienten.

Referanser
  1. 1. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin-associated neuromyotoxicity. Timely Top Med Cardiovasc Dis 2005;9: E26.
  2. 2. Peripheral neuropathy and statins. Prescrire Int 2007; 16(92): 247-8.
  3. 3. RELIS database 2013; spm.nr. 3236, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
  4. 4. RELIS database 2007; spm.nr. 2294, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  5. 5. RELIS database 2008; spm.nr. 3010, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  6. 6. RELIS database 2009; spm.nr. 3110, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  7. 7. Leis AA, Stokic DS et al. Statins and polyneuropathy: setting the record straight. Muscle Nerve 2005; 32(4): 428-30.
  8. 8. Tierney EF, Thurman DJ et al. Association of statin use with peripheral neuropathy in the U.S. population 40 years of age or older. J Diabetes 2013; 5(2): 207-15.
  9. 9. Bergström H, Andersson P. Statiner och polyneuropati. Läkartidningen 2008; 105(11): 826-7.
  10. 10. de Langen JJ, van Puijenbroek EP. HMG-CoA-reductase inhibitors and neuropathy: reports to the Netherlands Pharmacovigilance Centre. Neth J Med 2006; 64(9): 334-8.
  11. 11. Sasson M, Pesach S. Simvastatin-induced meralgia paresthetica. J Am Board Fam Med 2011; 24(4): 469-73.
  12. 12. Rajabally YA, Varakantam V et al. Disorder resembling Guillain-Barré syndrome on initiation of statin therapy. Muscle Nerve 2004; 30(5): 663-6.
  13. 13. Collidge TA, Razvi S et al.Severe statin-induced rhabdomyolysis mimicking Guillain-Barré syndrome in four patients with diabetes mellitus treated with fusidic acid. Diabet Med 2010; 27(6): 696-700.
  14. 14. Chong PH, Boskovich A et al. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24(9): 1194-203.
  15. 15. Boger MS, Hulgan T et al. QSART for diagnosis of statin-associated polyneuropathy. Muscle Nerve 2011; 43(2): 295-6.
  16. 16. Camargos EF, Oliveira Lde F et al. My legs are getting old: sinvastatin-induced polyneuropathy. BMJ Case Rep 3. mars 2011; pii: bcr0920103340.
  17. 17. Sathsivam S. Statin induced myotoxicity. Eur J Intern Med 2012; 23: 317-24.
  18. 18. Rosenson RS, Baker SK. Statin myopathy. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 20. juni 2013).
  19. 19. Zinman L, Sadeghi R et al. Are statin medications safe in patients with ALS? Amyotroph Lateral Scler 2008; 9(4): 223-8.
  20. 20. Zheng Z, Sheng L et al. Statins and amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2013; 14(4): 241-5.