Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2001; spm.nr. 360, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 04.10.2001

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Parenteral behandling av Clostridium difficile kolitt med metronidazol eller vankomycin

Dato for henvendelse: 04.10.2001

RELIS database 2001; spm.nr. 360, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Kan man forvente effekt av parenteral behandling med metronidazol eller vankomycin hos pasienter med pseudomembranøs kolitt? Det bes om dokumentasjon.

SVAR: Ved peroral behandling med metronidazol absorberes en stor del av substansen fra tynntarmen og metaboliseres i leveren til en hydroksylert metabolitt. Denne metabolitten er også aktiv mot clostridium difficile. Vankomycin absorberes nesten ikke ved peroral administrasjon, noe som fører til høye konsentrasjoner i tarmen. Avgjørende for behandlingsresultatet, er at man oppnår tilstrekkelig høy konsentrasjon i tarmlumen (1). Oral terapi med enten vankomycin eller metronidazol i ti dager har effekt hos over 95% av pasientene (2). En oversiktsartikkel angir en recidivrate på 5-30% etter per oral behandling både for metronidazol og vankomycin (3).

En nylig publisert retrospektiv studie undersøkte effekt av intravenøs metronidazol til behandling av Clostridium difficile kolitt (1). Forfatterne inkluderte ti pasienter i studien med en gjennomsnittsalder på 74 år (36-99). Pasientene fikk gjennomsnittlig 13,7 doser (6-24) av iv metronidazol uten annen samtidig terapi. Alle pasienter fikk 1500 mg i døgnet fordelt på tre doser. Hos majoriteten av pasienten ble symptomer som oppkast, feber og abdominalsmerter redusert under behandling med iv metronidazol. Ingen av pasientene utviklet toksisk megakolon eller måtte kolektomeres. Tre av pasientene døde under sykehusoppholdet, to som følge av primærsykdommen og en av sepsis av usikker opprinnelse. Forfatterne angir at vankomycin og metronidazol har effekt mot Clostridium difficile ved en konsentrasjon på henholdsvis 16µg/ml og 2µg/ml, og henviser til en studie som viste at infusjon av 500 mg metronidazol ga en gjennomsnittsserumkonsentrasjon på 18µg/ml, med en peak konsentrasjon på 25µg/ml. Substansen har god vevspenetrasjon, spesielt i inflammert kolon. Forfatterne nevner derover et fåtall kasuistikker hvor alle unntatt en hadde god klinisk effekt av parenteral metronidazolbehandling ved Cl. difficile kolitt. I tilfellet med dårlig behandlingsrespons brukte pasienten gentamicin i tillegg til metronidazol. Forfatterne konkluderer med at studien indikerer at parenteral metronidazol kan være et alternativ for pasienter med Cl. difficile kolitt, og som er ikke kan få per oral behandling. For å klarlegge effekten av intravenøs metronidazol må det gjennomføres en prospektiv randomisert studie.

En nylig publisert fransk studie fant ingen forandringer i resistensmønsteret mellom stammer av Cl. difficile 1991 (n=100) og stammer fra 1997 (n=98) (4).

Forskjellige kilder har uttrykt tvil om effekten av per oral metronidazol ved behandling av Cl. difficile kolitt fordi substansen vanligvis absorberes raskt og fullstendig fra tynntarmen. Hos friske mennesker finner man vanligvis ikke metronidazol i avføringen etter oral administrasjon (1-3). Bolton et al undersøkte konsentrasjonen av metronidazol i feces under oral eller intravenøs terapi ved antibiotika assosiert Cl. difficile kolitt (4). Ni pasienter med ti episoder av Cl. difficile indusert diaré fikk behandling med metronidazol. I syv tilfeller fikk pasientene oral og i tre tilfeller parenteral behandling. Konsentrasjonen av metronidazol og hydroxymetronidazol ble målt i vandige og i frysetørkede avføringsprøver. Metronidazol- og hydroxymetronidazol konsentrasjonene viste store interindividuelle variasjoner, men var lik for peroral og intravenøs terapi. Man fant terapeutiske konsentrasjoner i avføringen både ved peroral og parenteral behandling i alle prøvene hos de akutt syke pasientene. Alle pasienter responderte på behandlingen. Metronidazol- og hydroxymetronidazolkonsentrasjonen falt under behandlingen, med signifikant lavere konsentrasjoner i fast avføring enn i semikonsistent eller vandig avføring. Forfatteren mener at peroral behandling med metronidazol 400 mg hver åttende time kan anses som fullgodt alternativ til vankomycinterapi. Disse resultatene indikerer at behandling med parenteral metronidazol i en dose på 500 mg hver åttende time er likeverdig med peroral terapi.

Kleinfeld et al (5) rapporterte om vellykket bruk av iv metronidazol hos en 75 år gammel pasient som fikk en Cl. difficile colitt i forbindelse med postoperativ behandling med cefoxitin. Pasienten fikk parenteral metronidazol behandling med god klinisk respons. To dager etter oppstart med terapien ble avføringsprøvene negative for Cl. difficile og dens toksiner. Forfatteren siterer flere kasuistikker om parenteral bruk av metronidazol eller vankomycin, og poengterer at det ikke er grunnlag for å si om verken den ene eller andre terapiformen burde foretrekkes. I et svar på artikkelen til Kleinfeld, rapporterer Oliva et al (6) noen tilfeller av mislykket behandling av antibiotika assosierte pseudomembranøs kolitt. Forfatterne konkluderer på grunnlag av kliniske erfaringer med intravenøs terapi av Cl. difficile kolitt, at parenteral behandling med omtalte substanser ikke har tilsvarende effekt som peroral behandling. De presiserer at det kreves større studier som sammenligner substansene i omtalt kontekst.

I en oversiktsartikkel hevder forfatterne at peroral antibiotikaterapi burde foretrekkes parenteralt behandling fordi Cl. difficile forblir i kolon uten invasjon av kolon epitelet (7). Med referanse til en oversiktsartikkel av Fekety et al (8) hevder forfatterne at parenteral vankomycin er ikke like effektiv, fordi terapeutiske konsentrasjoner i tarmlumen skal være vanskelig å oppnå. Fekety baserer dette på en in vitro studie av Dzink et al (10). Disse in vitro data lar seg, som poengtert av Dzink et al, ikke ekstrapolere til in vivo forhold.

I en annen oversiktsartikkel om Cl. difficile kolitt hevder Kelly et al (10), at pasienter som ikke tolerer peroral behandling kan få effektiv terapi med intravenøs metronidazol. Forfatterne hevder at intravenøs vankomycin ikke skal brukes fordi ekskresjon til tarmlumen ikke gir terapeutisk konsentrasjon. Han henviser her til den ovenfor omtalte artikkelen av Kleinfeld et al (6). En slik uttalelse kunne vi ikke finne i den siterte artikkelen.

En kasuistikk rapporterer om en 65 år gammel mann med en antibiotika assosiert kolitt som ble vellykket behandlet med iv vankomycin 500 mg hver 6.time (11).

Hecht et al (12) rapporterer om en 70 år gammel dialysetrengende mann som fikk iv vankomycin (1g ukentlig) for en cervikal osteomyelitt. Under parenteral vankomycinterapi utviklet pasienten en Cl. difficile kolitt. Denne bakteriestammen var sensitiv for vancomycin ved en konsentrasjon på 4µg/ml. Man valgte å fortsette behandlingen med oral metronidazol med vellykket resultat. Forfatterne siterer en studie av Geraci et al hvor en fant vancomycin konsentrasjoner i avføringen under parenteral vancomycinterapi mellom 0 og 110µg/ml. Hecht et al spekulerer om årsaken til utvikling av Cl. difficile kolitt under pågående intravenøs vankomycin behandling hos nevnte pasient, og konkluderer med at det er stor sannsynlighet for at man oppnådde konsentrasjon i tarmlumen som var høy nok til å affisere tarmflora, men ikke til å eradikere Cl. difficile.

Oliva et al (7) rapporterer noen tilfeller av terapisvikt ved bruk av parenteral vankomycin og utvikling av pseudomembranøs kolitt under behandling med vankomycin intravenøst. Også Kleinfeld (6) rapporterer om en tilfelle med mislykket behandling hos en pasient med Cl. difficile colitt som døde 5 dager etter oppstart med intravenøs vankomycin behandling (1g daglig).

Konklusjon
Sammenlignende studier for å kartlegge betydning av parenteral terapi er ikke gjennomført, og det er ikke mulig å sammenligne effekt av oral versus parenteral terapi med metronidazol eller vankomycin ved antibiotika assosiert kolitt eller pseudomembranøs kolitt. Betydningen av parenteral behandling er på ingen måte klarlagt i litteraturen, og som rapportert foreligger det kasuistikker om terapisvikt og vellykket behandling.

Referanser
  1. 1. Friedenberg F et al. Intravenous Metronidazol for the Treatment of Clostridium Difficile Colitis. Dis Colon Rectum 2001; 44: 1176-80.
  2. 2. Johnson S, Gerding DN. State of the Art Clinical Article. Clostridium difficile- Associated Diarrhea. Clin Inf Dis 1998; 26 (5):1027-34.
  3. 3. Barbut F et al. Antimicrobial Susceptibilities and Serogroups of Clinical Strains of Clostridium difficile Isolated in France in 1991 and 1997. Antimic Agen Chemother 1999; 43 (11): 2607-11.
  4. 4. Bolton RP, Culshaw MA. Faecal metronidazole concentrations during oral and intravenous therapy for antibiotic associated colitis due to Clostridium difficile. Gut 1986; 27: 1169-72.
  5. 5. Kleinfeld DI et al. Parenteral therapy for antibiotic associated pseudomembranous colitis. J Infect Dis 1988; 157 (2): 398.
  6. 6. Oliva SL et al. Failure of Intravenous Vancomycin and Intravenous Metronidazole to Prevent or Treat Antibiotic- Assocciated Pseudomembranous Colitis. J Infect Dis 1989; 159 (6):1154.
  7. 7. Marts BC et al. Patterns and Prognosis of Clostridium difficile Colitis. Dis Colon Rectum 1994; 37 (8): 837-45.
  8. 8. Fekety R et al. Diagnosis and Treatment of Clostridium difficile Colitis. JAMA 1993; 269 (1): 71-5.
  9. 9. Dzink J, Bartlett JG. In Vitro Susceptibility of Clostridium difficile Isolates from Patients with Antibiotic-Associated Diarrhea or Colitis. Antimic Agent Chemother 1980; 17 (4): 695-8.
  10. 10. Kelly CP et al. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994; 27 (4): 257-62.
  11. 11. George WL et al. Treatment and Prevention of Antimicrobial Agent- Induced Colitis and Diarrhea. Gastroenterology 1980; 79: 366-72.
  12. 12. Hecht JR et al. Clostridium difficile colites secondary to intravenous vancomycin Dig Dis Sci 1989; 34: 148-9.