Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 3956, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 15.05.2015

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Anestesimidler og akutt pankreatitt

Dato for henvendelse: 15.05.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 3956, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Kan dere hjelpe oss med å se på sammenhengen mellom akutt pancreatitt som følge av anestesi-preparater? Vi har hatt en par tilfeller med akutt pancreatitt etter kirurgi ved vårt sykehus. Siste hendelse inntraff hos en ung frisk person 1-2 dager etter lapraskopisk nefrectomi i sevoflurane-narkose. Amylase til max 505, bekreftet diagnose med CT. Kirurgene ser ingen sammenheng i forhold tl gjennomført inngrep og spør om dette kan være anestesi-relatert. Jeg har selv funnet noen case reports både på akutt pancreatitt etter sevoflurane og propofol på gastro-kirurgi, nefrectomi (åpen) og hoftekirurgi. Håper dere kan hjelpe oss med denne saken

SVAR: Legemiddelindusert pankreatitt
Legemidler er sjelden (0,3-1,4 % av tilfellene) årsak til pankreatitt, selv om begrensede data antyder at forekomsten kan være økende (uptodate). Flere mekanismer er foreslått for legemiddelindusert pankreatitt, inkludert immunologisk reaksjon (6-merkaptopurin, aminosalisylater, sulfonamider), direkte toksisk effekt (diuretika, sulfonamider), akkumulering av toksisk metabolitt (valproat, tetrasyklin), iskemi (diuretika, azatioprin), intravaskulær trombose (østrogen) og økt viskositet av pankreas saft (jus?) (diuretika, steroider). Prognosen ved legemiddelindusert pankreatitt er vanligvis god og dødeligheten er lav (1-2).

Legemiddelindusert pankreatitt har ingen distinkte kliniske særtrekk. En grundig gjennomgang av legemiddelhistorien de siste månedene er derfor avgjørende for å kunne sette diagnosen. Andre risikofaktorer bør også vurderes nøye. Tidsforløpet fra eksponering av legemidlet til sykdommen utvikles avhenger av hvilket legemiddel som er involvert. For eksempel kan pankreatitt utvikles få uker etter oppstart hvis bivirkningen er immunologisk mediert. I slike tilfeller kan pasienten også ha utslett og eosinofili. På den andre siden kan pankreatitt utvikles først etter mange måneders bruk hos pasienter som bruker for eksempel valproat, antagelig på grunn av akkumulering av toksiske metabolitter over tid. Ofte er en direkte årsakssammenheng med et spesifikt legemiddel vanskelig å verifisere, selv i tilfeller med sterk mistanke (1-2).

Det er nylig publisert flere gode oversiktsartikler om legemiddelindusert pankreatitt, som også tar for seg diagnoseutfordringer (, vedlagt). Selv om det er publisert rapporter som angir 130 legemidler mistenkt å kunne ha forårsaket pankreatitt, mangler i de aller fleste tilfellene bevis for en ekte kausal sammenheng. Legemiddelindusert pankreatitt er sjeldent, og andre årsaker til pankreatitt bør evalueres grundig. Første steget i diagnostiseringen krever derfor at vanlige årsaker utelukkes, slik som gallestein og høyt alkoholforbruk. Det må gjøres en grundig gjennomgang av pasientens sykehistorie og legemiddelhistorie, og fokuset bør være på tidligere symptomer og nedtegnelser om gallstein, alkoholmisbruk, hyperkalsemi, hypertriglyseridemi, tumor og traume. Forfatterne av disse oversiktsartiklene poengterer at i nesten en tredjedel av tilfellene med akutt pankreatitt vil årsaken være uklar og pankreatitten karakteriseres som idiopatisk. Det anbefales også at det ikke legges for stor vekt på kasuistikker. Noen kasuistikker er godt skrevet, men i mange tilfeller mistenkes legemidlet uten at det er gjort en grundig vurdering. For stor tro på kasuistikker, og ignorering av kliniske og/eller epidemiologiske studier (eller mangel på slike) har skapt forvirring om hvorvidt legemiddelindusert pankreatitt er en reel diagnose, og i såfall hvilke legemidler som kan forårsake dette. Forfatterne av oversiktsartiklene det henvises til mener imidlertid at legemiddelindusert pankreatitt forekommer, men at klinikere bør være kritisk og huske at idiopatisk pankreatitt er vanlig (3-4 tenner,jones).

Sevoflurane og postoperativ pankreatitt
Preparatomtale til sevofluran oppgir pankreatitt som en bivirkning med ukjent forekomst (5). Aktuelle oppslagsverk om bivirkninger inneholder lite opplysninger om sevofluran og pankreatitt. Ved søk i MedLine og Embase finner vi kun enkelte kasuistikker om pankreatitt assosiert med sevoflurane. Disse er imidlertid skrevet på fransk og japansk, og ut fra abstract ser det ut til at propofol var mistenkte sammen med sevofluran i hvert fall i et av tilfellene. (6-7)

Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag 7 rapporter om pankreatitt som mistenkt bivirkning av sevofluran, hvorav 4 var spesifisert å være akutt pankreatitt. I alle rapportene hadde pasientene fått flere legemidler som sammen med sevoflurane var mistenkt årsak til pankreatitt. Andre mistenkte legemidler i disse rapportene var propofol, fentanyl, buprenorfin, morfin med flere. Rapportene inneholder for øvrig bare begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med sevofluran eller de andre legemidlene (8*).

Oppsummert vil dette si at dokumentasjonsgrunnlaget når det gjelder sevofluranindusert pankreatitt må vurderes som begrenset.

Propofol og postoperativ pankreatitt
I følge preparatomtalen er pankreatitt rapportert i svært sjeldne (<1/10 000) tilfeller etter bruk av propofol, og uten at noen årsakssammenheng er fastslått (9). Flere kilder har utarbeidet lister over legemidler som er kjent for å kunne indusert pankreatitt. I noen tilfeller er propofol oppført på disse listene (3), og i andre tilfeller ikke (1,4). Det er publisert en flere kasuistikker som beskriver pankreatitt assosiert med propofol (10-12).

Hypertriglyseridemi er en kjent vanlig bivirkning ved bruk av propofol (9), og hypertriglyseridemi er også en kjent årsak til pankreatitt (2). Det er publisert flere kasuistikker hvor akutt pankreatitt assosiert med propofol antas å kunne være forårsaket av hypertriglyseridemi (10-11). Det er imidlertid også publisert noen kasuistikker hvor propofol mistenkes å ha forårsaket pankreatitt uten en samtidig økning i serum triglyseridnivå. Dette kan tyde på at propofol også kan forårsake pankreatitt gjennom en idiosynkratisk reaksjon. I enkelte tilfeller viser forfatterne til at andre mulige årsaker til pankreatitt er utelukket og at reintrodusksjon av propofol førte til tilbakefall (10,12).

Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag 158 rapporter om pankreatitt som mistenkt bivirkning av propofol, hvorav 66 er spesifisert å være akutt pankreatitt. I alle rapportene hadde pasientene fått flere legemidler som sammen med sevoflurane var mistenkt årsak til pankreatitt. Andre mistenkte legemidler i disse rapportene var propofol, fentanyl, buprenorfin, morfin med flere. Rapportene inneholder for øvrig begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med sevofluran eller de andre legemidlene (8*).

KONKLUSJON
Legemiddelindusert pankreatitt er sjeldent, og diagnostikk krever grundig gjennomgang av pasientens syke- og legemiddelhistorie for å utelukke andre årsaker. Om lag en tredjedel av alle akutte pankreatitter er ideosynkratiske.
Per i dag foreligger det kun enkelte rapporterte tilfeller hvor sevofluran er mistenkt for å ha forårsaket pankreatitt. For propofol er dokumentasjonsgrunnlaget økende, og flere mekanismer er foreslått. Hovedsaklig synes propofolinduserte pankreatitt å være assosiert med hypertriglyseridemi, men noen tilfeller vil også kunne være relatert til en ideosynkratisk mekanisme.

Vi anbefaler at pankreatitttilfellene som mistenkes å kunne være legemiddelindusert meldes som mistenkt bivirkning til RELIS.


*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Tisdale JE, Miller DA. Drug-induced diseases. Prevention, detection, and management. Second edition. American Society of Health-System Pharmacists 2010; 800-18.
  2. 2. Vege SS. Etiology of acute pancreatitis. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30.04.2013).
  3. 3. Jones MR, Hall OM et al. Drug-induced acute pancreatitis: a review. Ochsner J 2015; 15(1): 45-51.
  4. 4. Tenner S. Drug induced acute pancreatitis: does it exist? World J Gastroenterol 2014; 20(44): 16529-34.
  5. 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sevofluran Baxter. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 13.04.2015).
  6. 6. Nouri M, Martin D. [Postoperative pancreatitis after non abdominal surgery] [Abstract]. Ann Fr Anesth Reanim 2003; 22(8): 730-2. French.
  7. 7. Kabutan K, Mishima M et al. [Postoperative pancreatitis after total hip replacement under general anesthesia] [Abstract]. Masui 2000; 49(3): 309-11. Japanese.
  8. 8. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 11.05.2015).
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Propolipid. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 26.09.2011).
  10. 10. Micromedex® 2.0 (online). Propofol (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 11.05.2015).
  11. 11. Devlin JW, Lau AK et al. Propofol-associated hypertriglyceridemia and pancreatitis in the intensive care unit: an analysis of frequency and risk factors. Pharmacotherapy 2005; 25(10): 1348-52.
  12. 12. Muniraj T, Aslanian HR. Hypertriglyceridemia independent propofol-induced pancreatitis. JOP 2012; 13(4): 451-3.