Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 4539, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 28.09.2016

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Aripiprazol og andre psykofarmaka ved graviditet

Dato for henvendelse: 28.09.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 4539, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: jeg har en kvinnelig pasient som nettopp fant ut at hun er gravid. Hun er overvektig med BMI på ca 35. Hun har diagnosen F25.2 (Schizoaffektiv lidelse, blandet manisk-depressiv type), med siste psykosegjennombrudd for om lag et år siden. Pasienten har prøvd diverse antipsykotika tidligere, men har blitt stabilisert bare med tbl. Abilify (aripiprazol). Pasienten har brukt kombinasjon av Abilify 20 mg/dag, Truxal (klorprotiksen) 125 mg/dag og Seroquel (kvetiapin) 25 mg etter utskrivelse og virker til å være i fin og stabil form. Hun tar Vival (diazepam) 5 mg mot angst og Mogadon (nitrazepam) 5 mg mot søvnløshet nesten daglig. Spørsmål: Er det trygt å bruke Abilify? Er det bedre å øke Truxal og seponere Seroquel eller vice versa? Er det trygt å bruke buspiron som angstdempende istedenfor Vival?

SVAR: Psykisk sykdom og graviditet
Ved alvorlig psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Schizofreni er assosiert med blant annet økt risiko for preeklampsi, føtalt stress, prematur fødsel og lav fødselsvekt. Det er også diskutert om risikoen for misdannelser, og da spesielt kardiovaskulære misdannelser, kan være økt uavhengig av eventuell legemiddelbruk. Risikoen for impulsiv og selvdestruktiv adferd kan også øke, noe som i verste fall kan få alvorlige konsekvenser for fosteret eller det nyfødte barnet. Risikoen ved ikke å behandle alvorlig psykisk sykdom hos den gravide vil derfor i mange situasjoner overstige risikoen for potensielle legemiddelassosierte fosterskader (1-5). Flere forfattere angir at det i mange tilfeller vil være riktig å bruke antipsykotika ved graviditet, spesielt ved alvorlig psykisk sykdom som schizofreni eller bipolar lidelse, mens man ved mer mildere psykisk sykdom og off-label bruk, hvor effekten av antipsykotika er tvilsom, kan vurdere andre behandlingsalternativ (3, 5). Ved bruk av psykofarmaka under graviditet bør man om mulig tilstrebe monoterapi og bruk av lavest mulige effektive dose (1-5).

Graviditet hos kvinner med schizofreni anses som risikosvangerskap, og det er nødvendig med ekstra nøye oppfølging, fortrinnsvis et samarbeid mellom helsestasjon, fastlege og psykiater. Behandlende lege bør gi klare råd om reduksjon i eventuell bruk av alkohol, røyking og annen risikoatferd (1, 4). Det anbefales ekstra oppmerksomhet og monitorering av metabolske bivirkninger hos mor, samt monitorering av fosterveksten (5, 6). Fødeavdelingen bør også involveres tidlig, og på grunn av risiko for neonatale abstinens- og adaptasjonsreaksjoner anbefaler flere kilder at fødselen planlegges til et sykehus med tilgang til nyfødt intensivavdeling (2, 5, 6).

Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon på bruk av antipsykotika generelt og henholdsvis aripiprazol, kvetiapin og klorprotiksen under graviditet, samt tilsvarende for hypnotika og anxiolytika.

Antipsykotika generelt og graviditet
Det er ingen sikre holdepunkter for økt risiko for strukturelle misdannelser ved bruk av antipsykotika under graviditet, men dokumentasjonsgrunnlaget er begrenset og hovedsakelig basert på kasusrapporter og retrospektive studier. Videre har studiene metodologiske svakheter og er ikke tilstrekkelig store til å kunne påvise eventuelt økt risiko for sjeldne misdannelser. Mødrenes grunnsykdom og andre forhold knyttet til psykisk sykdom hos gravide (som for eksempel økt grad av røyking, alkoholbruk, samtidig bruk av andre legemidler eller stoffmisbruk) gjør det også vanskelig å tolke dataene (1-6).

For noen førstegenerasjons antipsykotika er det relativt mye data, men da ofte fra bruk ved hyperemesis gravidarum hvor dosene som brukes er lavere enn ved psykoser. Det er ikke påvist økt risiko for misdannelser, men resultater fra disse studiene kan ikke uten videre ekstrapoleres til andre indikasjoner. Atypiske antipsykotika er heller ikke vist å gi økt risiko for misdannelser, men dokumentasjonen på bruk under graviditet er fortsatt noe begrenset, men økende. Mest erfaring foreligger for olanzapin, klozapin, kvetiapin og risperidon, men ved valg av antipsykotika under graviditet bør man også ta i betraktning de ulike legemidlenes bivirkningsprofil. Blant atypiske antipsykotika er trolig risikoen for metabolske bivirkninger under svangerskapet størst for olanzapin og klozapin, og betydelig vektøkning og blodsukkerstigning eller diabetes kan være uheldig for svangerskapsforløpet. Bruk av atypiske antipsykotika under graviditet har vært assosiert med maternal hyperglykemi og økt fostervekst, men dataene er motstridende og noen studier har også vist økt forekomst av redusert fostervekst (1-6).

Bruk av antipsykotika i senere del av graviditeten er assosiert med risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og abstinens og/eller adaptasjonssymptomer hos nyfødte, som for eksempel sedasjon, pustebesvær, dieproblemer, agitasjon, tremor og muskulær hypo- eller hypertoni. Risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger antas å være lavere ved bruk av atypiske enn ved førstegenerasjons antipsykotika, men neonatale abstinensreaksjoner og adaptasjonsproblemer er observert også ved bruk av atypiske antipsykotika. Ved maternal bruk av antipsykotika i siste trimester anbefales derfor observasjon av barnet etter fødselen. Risiko for slike reaksjoner og alvorlighetsgrad antas å øke ved samtidig bruk av flere CNS-aktive legemidler (1, 5, 6).

Det finnes foreløpig lite data på risiko for eventuelle langtidseffekter på sentralnervesystemet hos barn som har blitt eksponert for antipsykotika under svangerskapet (1, 5, 6).

Aripiprazol og graviditet
Aripiprazol har i dyrestudier vist fosterskadelige effekter, men data fra dyrestudier kan ikke uten videre overføres til mennesker (1). Dokumentasjon på bruk av aripiprazol under graviditet hos mennesker er begrenset, men tilgjengelige data viser ingen generell økning i risiko for strukturelle misdannelser. Det ser heller ikke ut å være noen type misdannelser som er overrepresentert. En britisk teratologitjeneste viser til at det er publisert data på i underkant av 300 eksponerte svangerskap, men i flere av studiene har forfatterne analysert på andregenerasjons antipsykotika som gruppe uten å presentere spesifikke analyser for aripiprazol (6). Det finnes imidlertid også noe data spesifikt på aripiprazol:

I en metaanalyse fra 2015 på 100 førstetrimester eksponeringer for aripiprazol ble ingen økt risiko for medfødte misdannelser påvist sammenlignet med den generelle befolkningen (7). Ytterligere to kohortestudier presenterer data for henholdsvis 86 og 68 aripiprazoleksponerte svangerskap, også de uten noen statistisk signifikant økt forekomst av misdannelser eller spontanabort (6, 8). Den ene studien fant imidlertid 2-3 ganger økt forekomst av prematur fødsel og barn som var lette i forhold til gestasjonsalder i aripiprazolgruppen sammenlignet med en ikke-eksponert ikke-psykisk syk kontrollgruppe. Det er imidlertid vanskelig å vurdere kausalitetsforholdet, da kvinnene i aripiprazolgruppen for eksempel både røykte og drakk mer enn kontrollgruppen. I tillegg var det ikke kontrollert for eventuell påvirkning fra mors grunnsykdom. Forfatterne angir også at mange av de gravide bare brukte aripiprazol i 1. trimester, og blant tilfellene med prematur fødsel og lav fødselsvekt hadde under 50 % av kvinnene brukt aripiprazol gjennom hele svangerskapet (8).

Det er i likhet med andre antipsykotika rapportert om enkelte tilfeller med neonatale adaptasjons- eller abstinenssymptomer hos nyfødte hvor mor har brukt aripiprazol i senere del av svangerskapet. Blant reaksjonene som er rapportert er føtal takykardi i forbindelse med fødselen, respirasjonsvansker, muskulær hypotoni og dieproblemer. Kausalitetsforholdet er noe uklart i flere av tilfellene (2, 6, 8).

Mange farmakokinetiske forhold endres under et svangerskap, og for aripiprazol er det vist at serumkonsentrasjon kan synke utover i svangerskapet. Det kan derfor i noen tilfeller være nødvendig å øke dosen noe for å opprettholde den kliniske effekten, og maternal serumkonsentrasjonsmåling kan være et nyttig hjelpemiddel for å finne optimal dosering. Doseringen styres imidlertid primært etter klinisk effekt, og man bør ikke bruke høyere doser enn nødvendig (6, 9).

Klorprotiksen og graviditet
Det er ikke publisert noen teratologistudier på klorprotiksen, men et oppslagsverk viser til upubliserte studier hos rotter og kaniner som ikke har vist teratogenisitet. Det er svært begrenset med humane data på bruk av klorprotiksen under graviditet. En kilde viser til to kasuistikker, hvorav det ene barnet var frisk, mens det andre barnet ble født med multiple misdannelser. I det siste tilfellet hadde moren også fått elektrosjokkterapi, og årsakssammenhengen med mors bruk av klorprotiksen var uavklart (10). Det svenske medisinske fødselsregisteret har data på ytterligere 10 barn hvis mødre angir å ha brukt klorprotiksen tidlig i graviditeten. Ingen av disse barna hadde noen misdannelser, men to var født for tidlig (11).

Kvetiapin og graviditet
Som nevnt er kvetiapin blant de atypiske antipsykotika med mest dokumentasjon for bruk under svangerskap, men også for kvetiapin er dokumentasjonsgrunnlaget fremdeles for begrenset til at vi kan si at medisinen er helt trygg å bruke. En oversiktsartikkel fra 2015 som oppsummerer data på 443 førstetrimester eksponeringer avdekket ingen økning i risiko for medfødte misdannelser. Det er heller ikke vist noen overhyppighet av spesifikke misdannelser (7).

Bruk av kvetiapin under graviditet er også rapportert å kunne gi neonatale adaptasjons- eller abstinenssymptomer. I enkelte studier har kvetiapin vært assosiert med høyere forekomst av slike neonatale komplikasjoner sammenlignet med andre antipsykotika, mens dette ikke er gjenfunnet i andre studier. Det foreligger lite dokumentasjon på eventuelle farmakokinetiske endringer for kvetiapin under svangerskapet, men en kasuistikk viste synkende serumkonsentrasjon utover i svangerskapet (12).

Graviditet hos kvinne som allerede bruker et antipsykotikum
Ved graviditet hos en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et gitt antipsykotikum anbefaler flere kilder at man fortsetter denne behandlingen fremfor å bytte til et annet legemiddel. Adekvat behandling av mors sykdom er viktig, og svangerskapstiden er lite egnet til å eksperimentere med effekt og tåleevne for ulike antipsykotika (1).

Sovemedisin og angstdempende behandling under graviditet
RELIS har skrevet en generell artikkel om valg av sovemedisin til gravide, og denne vedlegges (13). Blant momentene som trekkes frem i denne artikkelen er viktigheten av optimal behandling av underliggende psykisk sykdom, slik at behovet for hypnotika reduseres. Man bør også vurdere om man kan utnytte eventuelle sedative egenskaper ved medisiner gitt mot den psykiske sykdommen. I dette tilfellet er klorprotiksen godkjent for bruk ved søvnforstyrrelser ved psykiske lidelser, og somnolens er en svært vanlig bivirkning av kvetiapin (14). Langvarige søvnproblemer bør generelt ikke behandles med hyponotika, og for benzodiazepiner er toleranseutvikling et kjent problem ved fast bruk. Vi vil derfor ikke anbefale fast bruk av benzodiazepiner som sovemedisin under graviditet. Ved historikk på langvarig bruk av benzodiazepiner er det imidlertid viktig at medisinene ikke bråseponeres, da dette kan gi seponeringssymptomer og forverre søvnvanskene (13).

Det er ikke påvist økt risiko for misdannelser ved bruk av benzodiazepiner, men dokumentasjonsgrunnlaget er motstridende og for begrenset til at man sikkert kan utelukke en mindre risikoøkning. Ved langvarig bruk av benzodiazepiner i tredje trimester kan det nyfødte barnet få neonatale adaptasjonssymptomer og hypotoni («floppy infant syndrom»), og barnet bør observeres for eventuell respirasjonsdepresjon. Bruk av benzodiazepiner bør om mulig unngås tett opp mot fødselen (13, 15). Dokumentasjonsgrunnlaget for bruk under graviditet er størst for diazepam, og oksazepam, som er metabolitten til diazepam og har kortere halveringstid, anses som førstevalg ved behov for benzodiazepin hos gravide (13). For nitrazepam er dokumentasjonsgrunnlaget begrenset, og i hovedsak basert erfaring fra overdosetilfeller (16).

Ved behov for fast medisin mot angst hos gravide er SSRI som regel førstevalg. Det fremgår ikke av spørsmålet om denne pasienten har prøvd SSRI, og det er usikkert om det vil være gunstig å kombinerer SSRI og antipsykotika i dette tilfellet. Det er rapportert om tilfeller med malignt nevroleptikasyndrom, ekstrapyramidale symptomer eller alvorlig hypotyroidisme ved samtidig bruk av aripiprazol og SSRI. I tillegg kan flere SSRI (spesielt fluoksetin, paroksetin og (es)citalopram) øke serumkonsentrasjonen av aripiprazol, gjennom interaksjoner på CYP-enzymnivå (17). Når det gjelder buspiron er dokumentasjonsgrunnlaget for bruk under graviditet svært begrenset, og vi vil ikke anbefale denne. En oversiktsartikkel i UpToDate angir for øvrig at atypiske antipsykotika, og da spesifikt kvetiapin, blir brukt off-label ved generalisert angstlidelse (18).

VURDERING
Det finnes få klare anbefalinger for valg av antipsykotikum til gravide, men på grunn av begrenset dokumentasjon er aripiprazol generelt ikke førstevalg. Det er imidlertid ikke vist noen større risiko for fosterskadelige effekter ved bruk av denne enn ved bruk av andre antipsykotika. På grunn av større dokumentasjonsgrunnlag vil kvetiapin normalt være å foretrekke, spesielt med tanke på at denne også har en viss sederende og muligens også anxiolytisk effekt, som kan være gunstig i dette tilfellet. Det er imidlertid viktig med adekvat behandling av alvorlig psykisk sykdom hos mor, da underbehandlet maternal sykdom i seg selv kan være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Dersom aripiprazol anses å være nødvendig for optimal behandling av denne pasienten er det vår vurdering at fordelen med behandlingen trolig vil overstige potensiell risiko.

Antall medisiner bør så langt det lar seg gjøre reduseres, og spesielt vil vi anbefale gradvis reduksjon i bruken av benzodiazepiner. Dersom monoterapi med kvetiapin eller aripiprazol ikke er mulig, kan en løsning være en kombinasjon av aripiprazol og kvetiapin der man forsøker å utnytte kvetiapins sedative og anxiolytiske egenskaper, slik at behovet for benzodiazepiner reduseres. Ved behov for benzodiazepiner vil vi fortrinnsvis anbefale oksazepam, eventuelt diazepam, men sistnevnte har lang halveringstid. Vi vil ikke anbefale buspiron hos gravide.

Det angis at pasienten er stabil nå, og eventuelle endringer i medisineringen bør gjøres gradvis og under monitorering, og bare etter nøye vurdering om det er forsvarlig ut fra pasientens totalsituasjon. Kvinnen bør uansett følges tett opp under svangerskapet, og det nyfødte barnet bør observeres for adaptasjons- eller abstinensreaksjoner.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2011; spm.nr. 2434, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  2. 2. Gentile S. A safety evaluation of aripiprazole for treating schizophrenia during pregnancy and puerperium. Expert Opin Drug Saf 2014; 13(12): 1733-42.
  3. 3. Galbally M, Snellen M et al. Antipsychotic drugs in pregnancy: a review of their maternal and fetal effects. Ther Adv Drug Saf 2014; 5(2): 100-9.
  4. 4. Coughlin CG, Blackwell KA et al. Obstetric and neonatal outcomes after antipsychotic medication exposure in pregnancy. Obstet Gynecol 2015; 125(5): 1224-35.
  5. 5. Kulkarni J, Storch A et al. Antipsychotic use in pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2015; 16(9): 1335-45.
  6. 6. UK teratology information service (UKTIS). Aripiprazole in pregnancy. http://www.uktis.org/(Sist oppdatert: Mars 2015)
  7. 7. Ennis ZN, Damkier P. Pregnancy exposure to olanzapine, quetiapine, risperidone, aripiprazole and risk of congenital malformations. A systematic review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; 116(4): 315-20.
  8. 8. Bellet F, Beyens MN et al. Exposure to aripiprazole during embryogenesis: a prospective multicenter cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24(4): 368-80.
  9. 9. Windhager E, Kim SW et al. Perinatal use of aripiprazole: plasma levels, placental transfer, and child outcome in 3 new cases. J Clin Psychopharmacol 2014; 34(5): 637-41.
  10. 10. Micromedex® 2.0 (online). Chlorprothixene (Reprorisk System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 26. september 2016).
  11. 11. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Klorprotixen. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 19. september 2016).
  12. 12. UK teratology information service (UKTIS). Quetiapine in pregnancy. http://www.uktis.org/(Sist oppdatert: January 2014)
  13. 13. Havnen GC, Lindland HT et al. Valg av sovemedisiner til gravide. Utposten 2015; 5: 42-4.
  14. 14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Truxal, b) Seroquel. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 27. september 2016).
  15. 15. UK teratology information service (UKTIS). Diazepam in pregnancy. http://www.uktis.org/(Sist oppdatert: Januar 2012)
  16. 16. Larsen ER, Damkier P et al. Use of psychotropic drugs during pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatri Scand 2015; 132(Suppl 445): 1-28.
  17. 17. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 28. september 2016).
  18. 18. Bystritsky A. Pharmacotherapy for generalized anxiety disorder in adults. Version 30.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. april 2016).