Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 4638, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 22.12.2016

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Dolutegravir, abakavir og lamivudin (Triumeq) og graviditet

Dato for henvendelse: 22.12.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 4638, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra infeksjonsmedisiner: En kvinne med hiv som bruker Triumeq (dolutegravir, abakavir og lamivudin) er gravid, snart ferdig med uke 12. Hva er kjent om risiko?

SVAR: Dolutegravir er en integrasehemmer, mens abakavir og lamivudin er nukleosid/nukleotid revers transkriptase hemmere (NRTI) (1). Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for bruk av disse under graviditet.

Dolutegravir
Dyrestudier har ikke vist noen fosterskadelige effekter ved bruk av dolutegravir, men humandata er svært begrenset (2-4). Det foreligger noen få kasuistikker med varierende varighet av eksponering under svangerskapet (5-8). I en kasuistikk brukte moren dolutegravir/abakavir/lamivudin (Triumeq x 1) gjennom hele svangerskapet. Barnet ble forløst med keisersnitt i uke 38, og hadde lett hyperbilirubinemi og anemi rett etter fødselen. Ved 3-månedersalder var alle blodverdiene normalisert, og barnet utviklet seg normalt uten påvist hiv-infeksjon. Forfatterne angir at den observerte anemien hos barnet potensielt kan skyldes morens bruk av NRTI, mens hyperbilirubinemien muligens kan tilskrives dolutegravir (5).

Ved fødselen var navlestreng/maternal ratio for plasmakonsentrasjon av dolutegravir 1,25, noe som tyder på høy overgang av legemidlet over placenta. Halveringstid hos barnet ble beregnet til 73 timer, som er betraktelig høyere enn hos voksne (14 timer). Forfatterne presenterer også maternale farmakokinetikkdata for dolutegravir. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC), maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) og laveste serumkonsentrasjon (Cmin) var i svangerskapsuke 35 henholdsvis 45 %, 74 % og 27 % av tilsvarende parametere målt 6 uker postpartum. Forfatterne påpeker at kvinnens postpartumnivå var høyere enn det som gjennomsnittlig er målt hos ikke-gravide, og at Cmin i svangerskapsuke 35 fortsatt var høyere enn foreslått terskelnivå for effekt. De angir imidlertid at den observerte reduksjon i AUC på mer enn 50 % i tredje trimester kan være problematisk hos kvinner som i utgangspunktet har lavere serumkonsentrasjon og/eller som har redusert sensitivitet for dolutegravir. Forfatterne anbefaler monitorering av serumkonsentrasjon av dolutegravir hos gravide, samt neonatalt bilirubinnivå (5). Vi kan ikke finne at det er noen norske laboratorium som analyserer på dolutegravir (9), men det er mulig at produsenten kan svare på om det er noen utenlandske laboratorium som foretar slike analyser.

Hyperbilirubinemi og forlenget neonatal halveringstid for dolutegravir er også beskrevet hos et prematurt barn (født i uke 35), hvis mor fikk tillegg av dolutegravir 50 mg daglig de to siste ukene før fødselen (6). I en annen kasuistikk brukte en kvinne dolutegravir 50 mg x 2 i kombinasjon med tenofovir/emtricitabin og ritonavir/darunavir gjennom hele svangerskapet. Et friskt hiv-negativt barn ble født i svangerskapsuke 37 (7). En siste kasuistikk beskriver bruk av dolutegravir hos to gravide kvinner. Den ene startet med dolutegravir 50 mg x 1 sammen med darunavir/ritonavir i svangerskapsuke 9. Hun oppnådde ikke full virussuppresjon, og i uke 22 ble legemiddeldosene økt, (dolutegravir økt til 50 mg x 2). Til tross for dobling i dagsdosen var AUC for dolutegravir 15 % lavere i svangerskapsuke 32 enn i svangerskapsuke 13. Barnet ble født i uke 39 og var friskt. Navlestreng/maternal ratio for plasmakonsentrasjon av dolutegravir var 1,28. Den andre kvinnen startet med antiviral behandling, inkludert dolutegravir 50 mg x 2, i svangerskapsuke 31. Barnet ble født i uke 38 og var friskt. Forfatterne angir at det er nødvendig med ytterligere kinetikkdata for å kunne gi doseringsanbefalinger for dolutegravir under graviditet, samt at det er nødvendig med mer dokumentasjon på sikkerheten ved bruk hos gravide (8).

En studie på bruk av integrasehemmere mot slutten av svangerskap inkluderte dolutegravir i fire tilfeller. Hurtig reduksjon i virusmengde ble registrert uten maternale bivirkninger. Ett barn var liten i forhold til gestasjonsalder og utviklet hyperbilirubinemi. Ingen av barna hadde påvist hiv-infeksjon (10).

Registerdata
Fra et amerikansk graviditetsregister* med prospektivt registrerte data på antivirale legemidler er det frigjort en interimrapport med data til og med 31.juli 2016. Her presenteres data for til sammen 95 graviditeter hvor mor har brukt dolutegravir, hvorav 53 med tidligste eksponering i 1.trimester, 13 i 2.trimester og 29 i 3.trimester. I totalt 15 tilfeller var det brukt Triumeq eller tilsvarende legemiddel med samme kombinasjon av antivirale legemidler. Blant 41 levende fødte barn med tidligste eksponering for dolutegravir i 1.trimester, var det to barn med misdannelser (type misdannelser er ikke spesifisert, ei heller hvilke andre antivirale legemidler mødrene hadde brukte i disse tilfellene). Blant 42 levende fødte barn med tidligste eksponering for dolutegravir i 2. eller 3.trimester var det ett barn med misdannelse (ingen nærmere data her heller) (11).

Nukleosid/nukleotid revers transkriptase hemmere, NRTI
Mitokondriell dysfunksjon er en kjent alvorlig bivirkning ved bruk av NRTI. Dette antas å skyldes at disse legemidlene bindes til mitokondrie DNA polymerase gamma. In vitro-data tyder på at lamivudin og abakavir hemmer dette enzymet i lang svakere grad enn for eksempel didanosin, stavudin og zidovudin. Fatale tilfeller på melkesyreacidose hos gravide er rapportert ved bruk av didanosin og stavudin, og disse anbefales derfor ikke brukt under graviditet. UpToDate angir at klinkere bør være oppmerksom på symptomer på mitokondriell toksisitet hos gravide som bruker NRTI, spesielt siden noen symptomer kan være overlappende med vanlige plager hos gravide (kvalme, oppkast, fatigue) (se eventuelt mer om dette i referanse 4).

Mitokondriell toksisitet er også rapportert hos spedbarn prenatalt eksponert for NRTI (4). Dette ser også ut til å gjelde lamivudin (2). Rapporterte bivirkninger er hovedsakelig hematologiske (anemi, nøytropeni) og/eller metabolske (forhøyet nivå av lipase). Ifølge preparatomtalen for Triumeq er disse bivirkningene ofte forbigående. Noen sent innsettende nevrologiske symptomer har blitt rapportert (hypertoni, krampetrekninger, unormal oppførsel). Det er ikke kjent om de nevrologiske symptomene er forbigående eller permanente. Preparatomtalene angir videre at ethvert barn som blir eksponert in utero for NRTI, også hiv-negative barn, bør følges opp klinisk og med laboratorieundersøkelser, og de bør undersøkes grundig for mulig mitokondriell dysfunksjon ved relevante tegn eller symptomer. Disse funnene har ingen innvirkning på nåværende nasjonale anbefalinger for bruk av antiretroviral behandling til gravide kvinner for å unngå vertikal overføring av hiv (12).

Abakavir og lamivudin og graviditet
Det amerikanske graviditetsregisteret over antivirale legemidler har data på om lag 2400 svangerskap med bruk av abakavir, hvorav om lag 1100 med tidligste eksponering i 1. trimester, 900 i 2. trimester og 340 i 3.trimester. For lamivudin er det data for totalt 12 500 svangerskap, hvorav om lag 5000 med tidligste eksponering i 1. trimester, 5500 i 2. trimester og 1800 i 3.trimester. Antall registrerte tilfeller på bruk av abakavir eller lamivudin er tilstrekkelig til at man kan utelukke en eventuell 1,5 ganger økt risiko for misdannelser generelt, og en dobling i risiko for vanlig forekommende misdannelser, samt kardiovaskulære misdannelser eller misdannelser i genitalia/urinveiene (11). Det er ikke funnet økt forekomst av spontanabort, dødfødsel, premature fødsler eller barn med lav fødselsvekt ved bruk av behandlingsregimer som inkluderer abakavir sammenlignet med andre behandlingsregimer (4). Forekomsten av spontanabort, indusert abort og prematur fødsel var lavere for lamivudin enn ved antivirale regimer uten lamivudin (2). UpToDate angir for øvrig at det ikke er nødvendig med dosejustering av verken abakavir eller lamivudin under graviditet (4).

Generelle anbefalinger
For å hindre perinatal smitte anbefales antiviral behandling hos alle gravide med hiv, uavhengig av morens virusmengde, og dersom moren ikke allerede er under behandling bør denne initieres så raskt som mulig (13). Abakavir/lamivudin angis både i nasjonale og internasjonale retningslinjer å være blant de antivirale legemidlene som er foretrukket under graviditet (1, 13). Dolutegravir ikke er blant de foretrukne midlene på grunn av begrenset dokumentasjon på bruk hos gravide (13). De norske retningslinjene angir imidlertid generelt at kvinner med hiv som blir gravid under pågående behandling kan kontinuere behandlingen hvis hun er fullt supprimert (1). UpToDate angir at dette også gjelder behandling med legemidler som ikke er blant de foretrukne hos gravide (med unntak av stavudin, didanosin og fulldose ritonavir) (13). De europeiske retningslinjene støtter dette, og angir at man kan fortsette med allerede påbegynt behandling med mindre denne involverer legemiddelregimer som anses som kontraindiserte hos gravide, herunder didanosin + stavudin eller NRTI trippelbehandling ("triple NRTI combinations"). Det fremgår ikke klart hva som spesifikt menes med sistnevnte (14).

OPPSUMMERING
Det er viktig med optimal behandling av hiv hos gravide. Abakavir/lamivudin er blant de antivirale midlene som anbefales under graviditet, men man bør være oppmerksom på mulig risiko for mitokondriell toksisitet både hos den gravide og hos det nyfødte barnet. Det angis ikke å være nødvendig med dosejustering av disse under graviditeten.

Det er begrenset erfaring med bruk av dolutegravir under graviditet, og denne er derfor ikke blant førstevalgene hos gravide. Nasjonale og internasjonale retningslinjer angir imidlertid som hovedregel at påbegynt og effektiv antiviral behandling hos gravide kan kontinueres selv om dette innbefatter bruk av legemidler som ikke er førstevalg. Tilgjengelige data (<100 tilfeller) gir ingen klare signaler om fosterskadelige effekter ved bruk av dolutegravir, men et par tilfeller med neonatal hyperbilirubinemi er rapportert. To kasuistikker viser at serumkonsentrasjonen kan falle betraktelig utover i svangerskapet (AUC redusert med over 50 % i 3.trimester). Det er imidlertid foreløpig ikke gitt noen formelle doseringsanbefalinger for dolutegravir under graviditet. Overgangen over placenta er stor og halveringstiden betraktelig forlenget hos nyfødte sammenlignet med hos voksne, noe som må tas med i vurderingen ved eventuell økt dose hos mor.


* The Antiretroviral Pregnancy Registry finds no apparent increases in frequency of specific defects with first trimester exposures and no pattern to suggest a common cause; however, potential limitations of registries should be recognized. The Registry is ongoing. Health care providers are strongly encouraged to report eligible patients to www.APRegistry.com.

Referanser
  1. 1. Norsk forening for infeksjonsmedisin. Faglig retningslinjer for oppfølging og behandling av hiv. (Sist oppdatert: 2016)
  2. 2. Micromedex® 2.0 (online). a) Dolutegravir, b) Abacavir, c) Lamivudine (Reprorisk System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 20. desember 2016).
  3. 3. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. a) Dolutegravir, b) Abakavir, c) Lamivudin. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Lest: 20.desember 2016).
  4. 4. Abrams EJ. Safety and dosing of antiretroviral medications in pregnancy. Version 21.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. november 2016).
  5. 5. Schalkwijk S, Feiterna-Sperling C et al. Substantially lowered dolutegravir exposure in a treatment-experienced perinatally HIV-1-infected pregnant woman. AIDS 2016; 30(12): 1999-2001.
  6. 6. Pain JB, Lê MP et al. Pharmacokinetics of dolutegravir in a premature neonate after HIV treatment intensification during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(6): 3660-2.
  7. 7. Pinnetti C, Tintoni M et al. Successful prevention of HIV mother-to-child transmission with dolutegravir-based combination antiretroviral therapy in a vertically infected pregnant woman with multiclass highly drug-resistant HIV-1. AIDS 2015; 29(18): 2534-7.
  8. 8. Lewis JM, Railton E et al. Early experience of dolutegravir pharmacokinetics in pregnancy: high maternal levels and significant foetal exposure with twice-daily dosing. AIDS 2016; 30(8): 1313-5.
  9. 9. Norsk forening for klinisk farmakologi. Farmakologiportalen - Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. www.farmakologiportalen.no (Søk 22.desember 2016)
  10. 10. Rahangdale L, Cates J et al. Integrase inhibitors in late pregnancy and rapid HIV viral load reduction. Am J Obstet Gynecol 2016; 214(3): 385.e1-7.
  11. 11. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1. january 1989 through 31. july 2016. www. APRegistry.com
  12. 12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Triumeq. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26.10.2016).
  13. 13. Hughes B. Antiretroviral and intrapartum management of pregnant HIV-infected women and their infants in resource-rich settings. Version 23.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. november 2016).
  14. 14. EACS (European Aids Clinical Society) Guidelines. Versjon 8.1, oktober 2016. www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html