Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 4661, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 10.01.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Pivmecillinam 400 mg versus 200 mg ved ukomplisert urinveisinfeksjon

Dato for henvendelse: 10.01.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 4661, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: En allmennlege etterspør dokumentasjon for om 400 mg pivmecilinam er å anse som mer effektivt enn 200 mg ved urinveisinfeksjon (UVI). Legene mottar en del informasjon fra legemiddelindustrien vedrørende dette og klinisk erfaring ved behandling peker også i slik retning.

SVAR: Antibiotikabehandling og resistens ved UVI
Av såkalt primærpatogener er det Escherichia coli som absolutt hyppigst gir opphav til UVI både i nedre og øvre urinveier, enten oppstått i eller utenfor sykehus. Bakterien er årsak til > 90% av ukompliserte cystitter hos kvinner. Patogene tarmbakterier med utvidet betalaktamase-produksjon (ESBL) har fått økende aktualitet som årsak til UVI også i Norge (1), noe som begrenser tilgjengelige perorale alternativer for antibiotikabehandling. In vitro-data tyder på at pivmecillinam kan ha fordelaktig stabilitet mot betalaktamaser sammenlignet med andre penicilliner. Internasjonale behandlingsretningslinjer fremmer pivmecillinam som et av førstevalgene ved ukomplisert UVI hos kvinner (2).

Pivmecillinam og norske retningslinjer
Pivmecillinam er utstrakt benyttet i Skandinavia, men retningslinjene for anbefalt dosering varierer en del (se avsnitt lenger ned for detaljer) (2). I nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten er pivmecillinam et av tre foretrukne behandlingsalternativ ved ukomplisert cystitt (200 mg x 3 i tre dager) og ved komplisert cystitt (200 mg x 3 i 5-7 dager). For sistnevnte er det angitt at valgt behandlingslengde avhenger av alvorlighetsgrad og behandlingsrespons (3).

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Ved valg av antibiotikum er det viktig å ha kjennskap både til farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold for optimal behandling med valgt antibiotikum. Den minste hemmende konsentrasjon (MIC) angir den antibiotikakonsentrasjon som hemmer (eller dreper) videre vekst av mikrobene. Effekten av noen antibiotika, slik som betalaktamantibiotika, er avhengig av at vevskonsentrasjonen er høyere enn MIC over en stor andel av døgnet, såkalt tidsavhengig bakteriedrap. Her spiller det ingen rolle hvor høy antibiotikakonsentrasjonen er på infeksjonsstedet forutsatt at den er over MIC (4).

Pivmecillinam
Pivmecillinam er et aminopenicillin som gir tidsavhengig bakteriedrap og har god aktivitet mot gram-negative bakterier, særlig enterobakterier slik som E. coli (2). Halveringstiden i serum er cirka 70 minutter (5). For å oppnå god farmakodynamisk effekt er hyppig dosering viktigere enn at hver enkeltdose er høy. Samtidig må hver dose være tilstrekkelig høy, slik at konsentrasjonen av antibiotikumet faktisk overstiger mikrobens MIC-verdi etter inntak (2).

Dokumentasjon for effekt av 400 mg pivmecillinam
Dosesimuleringer har vist at selv dosering med 400 mg tre ganger daglig kun gir en serumkonsentrasjon over MIC i mer enn 40 % av tiden dersom MIC < 0,25 mg/L, noe som er lavere enn hva som sees hos flere ESBL-produserende stammer av E. coli. Søraas og medarbeidere fant i 2014 at hos pasienter behandlet for UVI med pivmecillinam (200 mg tre ganger daglig) var andelen av behandlingssvikt forårsaket av E. coli med ESBL versus E. coli henholdsvis 44 % og 16 %, noe som indikerer at pivmecillinam i standarddosering 200 mg tre ganger daglig har begrenset "anti-ESBL"-effekt. Behandlingssvikt var i tillegg til ESBL-bærerskap, også assosiert med en MIC-avhengig effekt, som betyr at en høyere dosering kunne ha gitt færre tilfeller av behandlingssvikt. Resultatene av studien rokker likevel ikke med pivmecillinams status som et valgene ved empirisk behandling av UVI (hvor ESBL-bærerskap uansett er ukjent) (2).

Bruk av pivmecillinam 400 mg tre ganger daglig fremfor 200 mg tre ganger daglig støttes også av en nylig publisert artikkel. Her beskrives en studieprotokoll hvor effekten av pivmecillinam 400 mg x 3 i tre dager skal sammenlignes med samme dosering i fem dager ved ukomplisert UVI hos kvinner. I redegjørelsen for valg av empirisk behandling vises det særskilt til overnevnte studie av Søraas og medarbeidere; 200 mg tre ganger daglig ansees ikke å representere et godt nok alternativ og det er derfor irrasjonelt og uetisk å ha dette med i studien (6).

Retningslinjer for behandling av urinveisinfeksjon Sverige, Danmark og England
Sverige
Samverkan mot antibiotikaresistens (Strama) i Stockholm angir nitrofurantion eller pivmecillinam som aktuelle førstevalg ved akutt cystitt hos kvinner. Dersom pivmecillinam velges gis det flere doseringsalternativer: 400 mg x 2 i tre døgn, 200 mg x 3 i fem døgn eller 200 mg x 2 i sju døgn. Utover presiseringen om at "kvinner under 50 år med sporadisk UVI kan behandles i tre døgn, mens kvinner over 50 år og de med residiverende cystitt behandles i fem-sju døgn", har vi ikke funnet noe rasjonale for hvorfor det anbefales å dosere pivmecillinam to ganger i døgnet her (7). Etter vår vurdering strider dette mot prinsippet om" tid over MIC".

Danmark
Ved akutt ukomplisert cystitt angir danske retningslinjer at pivmecillinam, nitrufurantion eller sultamthitzol representerer tre likestilte førstevalg. Anbefalt dosering av pivmecillinam er 400 mg tre ganger daglig i 3 dager (8) .

England
Public Heatlh England (PHE) har utgitt retningslinjer for håndtering av infeksjoner i primærhelsetjenesten. For UVI (uten feber eller flankesmerter) anbefales nitrofurantoin som førstevalg. Pivmecillinam 200 mg x 3 er alternativt førstevalg, men økning av dosen til 400 mg x 3 anbefales ved økt risiko for resistens. Økt risiko foreligger ifølge PHE ved hjemmesykepleie, residiverende UVI, sykehusopphold over syv dager de siste måneder, vedvarende symptomer fra urinveiene, nylig foretatt utenlandsreise (ikke Nord-Europa) (5). PHE viser også til at 400 mg versus 200 mg vil gi serumkonsentrasjon over MIC i flere av døgnets timer (9).

Mikrobiologisk betrakning
Spørsmålet er også diskutert med mikrobiologisk avdeling ved UNN Tromsø. Herfra angis det at MIC-distribusjonen for E.coli mot (piv)mecillinam alltid viser "hale" oppover, noe som i praksis betyr at enn høyere dose vil dekke flere stammer av E.coli. (10).

KONKLUSJON
Behandlingssvikt med pivmecillinam er assosiert med nedsatt følsomhet (økende MIC-verdi) og ESBL hos E. coli. Høyere dose av pivmecillinam (i praksis 400 mg tre ganger daglig) synes å kunne kompensere noe for dette og bør ifølge enkelte forfattere være standarddosering ved akutt cystitt; dette vil kunne gi færre tilfeller av behandlingssvikt. Vi vurderer derfor at behandling med 400 mg tre ganger daglig representerer et alternativ til 200 mg tre ganger daglig også ved ukomplisert urinveisinfeksjon. Særlig gjelder dette ved mistanke om bakterier med nedsatt følsomhet, noe som også gjenspeiles i klinisk erfaring og tilbakemelding fra spørsmålsstiller.

Referanser
  1. 1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje bruk av antibiotika i sykehus. Urinveier: antibiotikabehandling. Sist oppdaert: 9. januar 2017.
  2. 2. Søraas A, Sundsfjord A et al. High rate of per oral mecillinam treatment failure in community-acquired urinary tract infections caused by ESBL-producing Escherichia coli. PLoS One. 2014; 9 (1):e85889. doi: 10.1371/journal.pone.0085889. eCollection 2014.
  3. 3. Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Urinveisinfeksjoner. http://www.antibiotikaiallmennpraksis.no/ (Lest: 16. desember 2016).
  4. 4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Om bruk av antimikrobielle midler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 16 november 2016).
  5. 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selexid. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. juni 2014).
  6. 6. Jansåker F, Frimodt-Møller N et al. The efficacy of pivmecillinam: 3 days or 5 days?t.i.d against community acquired uncomplicated lower urinary tract infections - a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial study protocol. BMC Infect Dis 2016 Dec; 16(1): 727.
  7. 7. Strama Stockholm. Nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor. www.janusinfo.se./Behandling/Strama-Stockholm/ (Sist oppdatert : 1. februar 2016).
  8. 8. Antibiotikavejledning. Akut ukompliceret cystitis. https://pro.medicin.dk. (Sist revidert 7. mars 2016)
  9. 9. Public Health England. Management of Infection Guidance for Primary Care for Consultation and Local Adaptation. Summary tables: infections in primary care. https://www.gov.uk/government. (Publisert: May 2016)
  10. 10. Overlege. Avdeling for mikrobiologi og smittevern, UNN, pers.medd. 13. oktober 2016.