Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 4792, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 28.04.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Bruk av kombinert HIV-medisin i graviditet

Dato for henvendelse: 28.04.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 4792, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra infeksjonsmedisiner: Gravid i første trimester behandles med Genvoya (elvitegravir 150 mg, kobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg og tenofovir alafenamid 10 mg. Hva er kjent om bruk av dette midlet i graviditet?

SVAR: Elvitegravir er en integrasehemmer, mens emtricitabin og tenofovir alfenamind (TAF) er nukleosid/nukleotid revers transkriptase hemmer (NRTI/NtRTI). Kobicistat er en booster som hemmer CYP3A og dermed fremmer systemisk eksponering for elvitegravir (1, 2a). Vi nevner innledningsvis at et annet kombinasjonsprodukt fra samme produsent inneholderde samme fire legemidlene, men hvor tenofovir da foreligger som tenofovirdisoproksil fumarat(TDF)(2b). TDF ansees å ha mer dokumentasjon for bruk i graviditet, og er i retningslinjer angitt å være en del av et foretrukket regime ved HIV hos gravide (1, 3-4).

I preparatomtalen for Genvoya er følgende angitt om bruk i graviditet (2a): Det er ingen adekvate og godt kontrollerte studier av Genvoya eller dets komponenter hos gravide kvinner. Det er ingen (RELIS utheving) eller begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av Genvoya hos gravide kvinner. Men en stor mengde data (utfallet av mer enn 1000 eksponerte graviditeter) indikerer ikke potensial for misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet assosiert med emtricitabin. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av elvitegravir, kobicistat eller emtricitabin administrert separat, med hensyn til fertilitetsparametere, svangerskapsforløp, fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Studier av tenofoviralafenamid på dyr har ikke vist noen tegn på skadelige effekter av tenofoviralafenamid på fertilitetsparametere, svangerskapsforløp eller fosterutvikling. Genvoya skal bare brukes under graviditet dersom de mulige fordelene veier opp for mulig risiko for fosteret.

Generelle anbefalinger
For å hindre perinatal smitte anbefales antiviral behandling hos alle gravide med HIV, uavhengig av morens virusmengde, og dersom moren ikke allerede er under behandling bør denne initieres så raskt som mulig (1, 3-4). UpToDate angir at både elvitegravir og TAF generelt ikke er førstevalg i graviditet på grunn av begrenset klinisk erfaring og/eller manglende kunnskap om farmakokinetiske data som trengs for korrekt dosering i graviditet (3). De norske retningslinjene viser til at det er minimal erfaring ved bruk av integrasehemmerbaserte kombinasjonspreparater (som her) i svangerskap, men at det heller ikke er holdepunkt for teratogene effekter.

Generelt kan kvinner med HIV som blir gravid under pågående behandling kontinuere behandlingen hvis hun er fullt supprimert. UpToDate angir at dette også gjelder behandling med legemidler som ikke er blant de foretrukne hos gravide (med unntak av stavudin, didanosin og fulldose ritonavir)(3). De europeiske retningslinjene støtter dette, og angir at man kan fortsette med allerede påbegynt behandling med mindre denne involverer legemiddelregimer som anses som kontraindiserte hos gravide, herunder didanosin + stavudin eller NRTI trippelbehandling ("(4).

I norsk veileder vises det til at anbefalte regimer kan være (1):
a. Darunavir/r + tenofovir/emtricitabin eller abacavir/ lamuvudin
b. Atazanavir/r + tenofovir/emtricitabin eller abacavir/ lamuvudin
c. Raltegravir + tenofovir/emtricitabin eller abacavir/ lamuvudin

Tenofovir er da administrert som tenofovir disproksil (TDF). For enkeltkomponentene (TDF) og emtricitibin er det tilstrekkelig dokumentasjon til å utelukke 1,5 gangers økt risiko for generelle fødselsdefekter. Samtidig angir Slogrov og medarbeidere at in utero eksponering for TDF har vært satt i sammenheng med gentoksisitet med endret genutrykk for DNAreparasjon hos spedbarn. Hvorvidt dette kan gi økt risiko for fremtidig kreft er uavklart; forfatterne viser imidlertid til nyere data fra det franske perinatal registeret(French Perinatal Cohort, EPF) ikke viste økt risiko for kreft hos hos barn eksponert for NRTI inkludert TDF og emtricitabin (hver for seg eller i kombinasjon; ikke spesifisert for enkeltsubstanser) in utero (5 ). Hvorvidt datamaterialet er tilstrekkelig dimensjonert til å kunne oppdage en liten, absolutt risikoøkning er ikke kommentert spesifikt.

Det gis også spesifikke kommentarer til dokumentasjon for enkelte komponenter i UpToDate, europeisk og nasjonal veileder samt utvalgte artikler Dette gjennomgås kort nedenfor (men unntak av emtricitabin og TDF, som anses å være del av et foretrukket regime).

  • Tenofovir alafenamid (TAF):
    Det er ikke vist teratogen effekt av TAF i dyrestudier, men det foreligger ingen dokumentasjon for human bruk (1). TAF er en formulering av tenofovir som gir bedre profil med hensyn til nyre- og skjelettbivirkninger, men sparsom klinisk erfaring hindrer foreløpig rutinemessig bruk i graviditet (3). I følge europeisk retningslinje bør TAF brukes med varsomhet under svangerskap (4). Dette støttes også i en nylig publisert ekspertartikkel (6, kun abstract).
  • .

  • Elvitegravir/kobicistat:)
    Det er ikke vist teratogen effekt av disse i dyrestudier, men det er lite dokumentasjon for human bruk, og doseringsdata hos gravide mangler. Midlene kan vurderes brukt ved resistens eller når særskilte hensyn taler for det (1, 3). Europeisk retningslinje angir at bruken kan fortsette under graviditet (4). Slogrove og medarbeidere viser til et konferanseabstract hvor biotilgjengeligheten av disse var klart lavere i tredje trimester sammenlignet med postpartum, og hvor kun 75 % (14 av 19 kvinner) var virussupprimert ved fødsel (5, vedlagt).


  • Kombinasjonsproduktet
    Vi har ikke lyktes med å finne publiserte kasuistikker hvor dette kombinasjonsproduktet er benyttet. Vi har forespurt produsenten om spesifikk dokumentasjon for bruk i graviditet, men har foreløpig ikke fått tilsendt disse.
    Det amerikanske graviditetsregisteret over antivirale legemidler har data på om lag 90 graviditeter hvor kombinasjonspreparat med tenofovir disproksil (TDF) er benyttet. For kombinasjonspreparatet med TAF foreligger det dokumentasjon for 3 svangerskap, men utfall for disse angis ikke (7).

    En kasuistikk beskriver bruk av elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir (som TDF) 150/150/200/300 mg gjennom hele svangerskapet. Ved forløsning via keisersnitt i uke 39 var virusmengden ikke kvantifiserbar og CD4 på 791/µl hos mor. HIV RNA var negativ hos barnet både ved fødsel og etter 1 måned. Barnet utviklet seg normalt ved oppfølging frem til 8 måneders alder. Ved fødsel var forholdet mellom maternal plasma og navlestrengsplasma for emtricitabin 1:1. For kobicistat var nivået ved fødsel for lavt til at det kunne måles. Forfatterne viser videre til at minimumskonsentrasjonen for elvitegravir i tredje trimester hos denne kvinnen var lavere enn anbefalt for effektiv virushemming. Evitegravir trenger boosting av kobicistat, og døgneksponering for kobicistat var 44 % lavere i graviditeten (målbart da, men ikke ved fødsel) sammenlignet med postpartum. Dette kan ha medvirket til den lave serumkonsentrasjon av elvitegravir På tross av dette var virusmengden ikke kvantifiserbar gjennom hele svangerskapet. Forfatterne foreslår derfor monitorering av serumkonsentrasjon av elvitegravir under graviditet (8).

    Vi har ikke funnet at noen av de farmakologiske laboratoriene i Norge tilbyr måling av elvitegravir (9).


    KONKLUSJON
    Av de kombinerte HIV-produktene tilgjengelig synes dokumentasjon for bruk i graviditet for aktuelt produkt å være svakest. Dette grunnet innhold av en annen formulering av nukleotid revers transkriptase hemmern tenofovir.

    Farmakokinetiske data tyder redusert serumkonsentrasjon av elvitegravir og kobicistat under graviditet; særlig i tredje trimester. Ved bruk av denne kombinasjonen som en del av behandling bør en trolig monitorere effekten av behandlingen tett.

    Med bakgrunn i overfor nevnte er det vanskelig å gi noen konkrete råd vedrørende aktuell sak. Mulig bytte til annet kombinasjonspreparat med noe mer dokumentasjon kan være et alternativ. Dette er imidlertid ikke en strategi som generelt foreslås for aktuell kombinasjon i ulike retningslinjer.


    Referanser
    1. 1. Norsk forening for infeksjonsmedisin. Faglig retningslinjer for oppfølging og behandling av hiv i Norge. (Sist oppdatert: 2017).
    2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Genvoya b) Stribild http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 25. april 2017).
    3. 3. Hughes B. Antiretroviral and intrapartum management of pregnant HIV-infected women and their infants in resource-rich settings. Version 26.0 In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. februar 2017).
    4. 4. EACS (European Aids Clinical Society) Guidelines. Versjon 8.2, Januar 2017. www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html
    5. 5. Slogrove AL, Clayden P et al. Toward a universal antiretroviral regimen: special considerations of pregnancy and breast feeding. Curr Opin HIV AIDS. 19.april 2017. [Epub ahead of print].
    6. 6. Corado KC, Daar ES. Emtricitabine + tenofovir alafenamide for the treatment of HIV. Expert Opin Pharmacother (abstract). 2017; 18(4): 427-432.
    7. 7. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1. january 1989 through 31. july 2016. www. APRegistry.com
    8. 8. Schalkwijk S, Colbers A et al. First reported use of elvitegravir and cobicistat during pregnancy. AIDS. 2016; 30(5): 807-8.
    9. 9. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. Farmakologiportalen. http://www.farmakologiportalen.no. (Lest: 25. april 2017).