Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 4932, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 27.09.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Dokumentasjon for effekt og sikkerhet av L-serin ved ALS

Dato for henvendelse: 27.09.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 4932, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: Jeg har en pasient som ønsker å bruke L-serin ved ALS. Hun bruker fra tidligere Rilutek (riluzol). Ønsker informasjon om følgende:

-dokumentasjon på eventuell effekt av L-serin ved ALS
-eventuelle bivirkninger
-eventuelle interaksjoner med riluzol
-spesielle prøver som bør følges opp når man bruker L-serin

SVAR: Serin er en ikke-essensiell aminosyre, som eksisterer i to stereoisomere former; L- og D-serin. L-serin er involvert i syntesen av proteiner, mens D-serin blant annet fungerer som en nevromodulator (1). L-serin produseres endogent av astrocytter, men tilføres også kroppen via kost. Ifølge en kilde inntar amerikanerne daglig i gjennomsnitt 3,5 g L-serin gjennom kosten. Tilskudd med L-serin, noen ganger i kombinasjon med glycin, brukes i behandling av genetiske nevrologiske sykdommer som skyldes defekter i biosyntesen av L-serin. Spesielt nevnes sykdommer som skyldes mangel på enzymene 3-fosfoglycerat dehydrogenase eller 3-fosfoserin fosfatase (2, 3). Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for bruk av L-serin ved ALS (amyotrofisk lateral sklerose).

Bruk av L-serin ved ALS
ALS er en nevrodegenerativ sykdom karakterisert ved progressivt tap av øvre og nedre motornevron. Etiologien er ukjent, og er trolig både relatert til arv og miljø. Miljøgifter er foreslått å kunne være involvert, og enkelte forskere spekulerer i om ALS i noen tilfeller kan skyldes eksponering for BMAA (beta-N-metylamino-L-alanin) som produseres av cyanobakterier. En teori er at BMAA blir inkorporert i proteiner istedenfor L-serin, med påfølgende nevrotoksisitet. Det er vist in vitro og i dyrestudier at tilførsel av L-serin kan blokkere inkorporeringen av BMAA i proteiner og dermed kanskje begrense BMAA-indusert nevrotoksisitet (1-3). Det er i disse pre-kliniske studiene ikke undersøkt om tilførsel av L-serin kan reversere nevrodegenerasjon som allerede har oppstått. L-serin er så langt heller ikke testet ut i tradisjonelle eksperimentelle ALS-modeller, og BMAA-ALS-hypotesen har blitt kritisert blant annet for at det i flere studier ikke er påvist BMAA ved obduksjon av pasienter med ALS, samt at hypotesen heller ikke kan forklare den observerte lange latenstiden som er observert fra eksponering for BMAA til debut av ALS (1). Noen pre-liminære data antyder imidlertid at L-serin muligens kan ha en generell beskyttende effekt mot nevrodegenerative sykdommer uavhengig av BMAA-toksisitet (2).

Kliniske data
Av kliniske studier foreligger det per i dag én liten dobbeltblind fase 1 studie med 20 pasienter med ALS som ble randomisert til ulike doser av L-serin på henholdsvis 0,5 g, 2,5 g, 7,5 g eller 15 g to ganger daglig i seks måneder. Hovedfokus for studien var sikkerhet. Forfatterne valgte å ikke inkludere en placebogruppe, men heller bruke en historisk kontroll bestående av 430 ALS-pasienter med tilsvarende baselinjekarakteristika fra placebogrupper fra til sammen fem tidligere utførte kliniske studier (3).

L-serin var generelt godt tolerert. To pasienter trakk seg tidlig fra studien av ikke-bivirkningsrelaterte årsaker, mens to pasienter trakk seg på grunn av gastrointestinale bivirkninger: én pasient trakk seg etter 4 måneder på grunn av oppblåsthet ved bruk av 15 g x 2 og en annen trakk seg etter en måned på grunn av kvalme og tap av appetitt ved bruk av 7,5 g x 2. Også en tredje pasient som fikk 2,5 g x 2 opplevde tap av appetitt, men fullførte likevel studien. Forfatterne avdekket ingen andre bivirkninger, og heller ingen endring i serumkonsentrasjon av urea eller kreatinin. Det var tre dødsfall i L-serin-gruppen, men forfatterne angir at disse trolig var relatert til progresjon av ALS, og at andel dødsfall var som forventet ut fra alvorlighetsgrad av sykdommen hos de inkluderte pasientene. Studien var ikke designet for å undersøke effekt, men forfatterne fant en trend mot en doserelatert reduksjon i ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R) skår. Det var derimot ingen forskjell i nedgang av forsert vitalkapasitet (FVC) mellom pasientene som fikk L-serin og kontrollgruppen. Det ble foretatt målinger av BMAA i cerebrospinalvæske, blod og urin, men BMAA ble bare påvist i urin hos én pasient (3).

Denne studien er etter vår mening metodologisk svak, først og fremst på grunn av få inkluderte pasienter, men også på grunn av mangel på en samtidig inkludert placebogruppe. Informasjon om eventuelle samtidig brukte legemidler er heller ikke presentert. Man bør derfor være forsiktig med å trekke noen konklusjoner basert på resultatene fra denne studien. Forfatterne angir at de planlegger en 9-måneders fase 2 studie med 66 pasienter som skal få 15 g x 2, men trolig med lavere initiale doser og gradvis doseøkning for å redusere risikoen for gastrointestinale bivirkninger (3). Vi kan ikke se at denne fase 2 studien er registrert på clinicaltrials.gov, og siden fase 1 studien nylig er publisert vil det trolig ta noen år før resultatene fra fase 2 studien foreligger.

ALSUntanglet Group
The ALSUntangeled Group ble startet i 2009 av The North American ALS Research Group for å gi pasienter med ALS tilgang til vitenskapsbaserte vurderinger av dokumentasjon for off-label og alternative behandlinger av sykdommen. I 2017 publiserte de en gjennomgang av dokumentasjon for bruk av L-serin (1 - vedlagt). Her presenterer de kort de prekliniske dataene samt den kliniske studien som er nevnt ovenfor. I tillegg viser de til nettsider med pasienterfaringer med L-serin, med varierende subjektivt opplevd effekt. Det nevnes at en pasient rapporterte om bivirkning i form av forstoppelse, en annen om hjernetåke («brainfog») (1).

The ALSUntangeled Group konkluderer med at L-serin er et forholdsvis rimelig, lett tilgjengelig kosttilskudd som har en plausibel mekanistisk forklaring på hvorfor det i teorien kan hjelpe en undergruppe av ALS-pasienter med BMAA-toksisitet. De viser imidlertid til at det til nå har vært vanskelig å påvise BMAA hos pasienter med ALS, og at det dermed er vanskelig å identifisere pasienter som eventuelt kan ha nytte av denne behandlingen. Inntil mer data foreligger både på sikkerhet og effekt kan de ikke anbefale bruk av L-serin mot ALS (1).

Interaksjoner med riluzol
Riluzol er det viktigste sykdomsmodulerende legemidlet ved ALS, og antas å virke ved å hemme prosesser hvor glutamat er involvert, men eksakt virkningsmekanisme er uklar. I følge preparatomtalen er ingen kliniske studier utført for å undersøke riluzols interaksjon med andre legemidler.

Vi har ikke funnet informasjon om samtidig bruk av riluzol og L-serin, og denne kombinasjonen er heller ikke spesifikt nevnt i den ovenfor nevnte kliniske studien med L-serin. Samtidig bruk av riluzol var ikke angitt som en eksklusjonsgrunn for deltakelse i studien (3). L-serin er med få unntak ikke nevnt i våre oppslagsverk, og vi har således funnet lite informasjon om potensielle interaksjoner ved samtidig bruk av L-serin og legemidler.

KONKLUSJON
Behandling av ALS med L-serin må anses å være eksperimentell, da det per i dag er begrenset dokumentasjon for bruk av L-serin ved denne sykdommen. Den ene kliniske studien som foreligger er metodologisk svak, og gir etter vår mening ikke grunnlag for å kunne anbefale slik behandling. Enkelte pasienter har rapportert om gastrointestinale bivirkninger, men de fleste pasientene har tilsynelatende tolerert behandlingen godt. Dokumentasjon er imidlertid som sagt begrenset. Vi har ikke funnet anbefalinger om spesielle prøver som må tas hos pasienter som velger å forsøke L-serin. Klinisk effekt er så langt ikke vist, og eventuelle interaksjoner mellom L-serin og riluzol er ikke undersøkt.

Referanser
  1. 1. The ALSUntangeled Group. ALSUntangled 38: L-serine. Amyotroph Lateral Sclerosis Frontotemporal Degen 2017; 18: 148-51.
  2. 2. Bradley WG, Miller RX et al. Studies of Environmental Risk Factors in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and a Phase I Clinical Trial of L-Serine. Neurotox Res 19. mai 2017 (Epub ahead of print)
  3. 3. Levine TD, Miller RG et al. Phase 1 clinical trial of safety of L-serine for ALS patients. Amyotroph Lateral Sclerosis Frontotemporal Degen 2017; 18: 107-11.
  4. 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rilutek. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 14.04.2016)