Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 4994, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 10.11.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Bivirkninger av botulinumtoksin

Dato for henvendelse: 10.11.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 4994, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: En ung mann er innlagt på lungeavdelingen med alvorlig astma. Han responderer dårlig på medisiner, og verken steroider, betadrenerge agonister eller aminofyllin gir ønsket respons. Ketamindrypp gir bedring. Pasienten har tidligere brukt Botox-injeksjoner, men benekter å bruke dette nå. Spørsmålet er om symptomer og mangel på respons på astmamedisiner kan skyldes Botox. Kan Botox eller andre stoffer i aktuelle injeksjonspreparater eventuelt spores i blodprøver? Hva vil i tilfelle være tidsaspektet her? Henvendelse fra lungespesialist.

SVAR: Botulinumtoksin
Botulinumtoksin er en kraftig hemmer av frisettingen av acetylcholin. Overdosering/forgiftning gir progressiv prasympatisk og motorisk paralyse, med symptomer som munntørrhet, synsforstyrrelser og svelgevansker etterfulgt av progressiv respirasjonshemming. Behandling med antitoksin må iverksettes tidlig siden toksinet bindes irreversibelt. Tilstanden er forbundet med høy mortalitet og flere ukers rekonvalesens (1).

Terapeutisk effekt av botulinumtoksin angis i NEL å ha en varighet på 2-4 måneder. Etter 6 måneder er effekten borte. Vi har ikke funnet opplysninger om akkumulering av botulinumtoksin. I følge preparatomtalen er halveringstiden 10 timer, og det liten systemisk distribusjon. Søk i PubMed viser imidlertid at det finnes flere ulike formuleringer av botulinumtoksin-injeksjoner. Noen av disse ser ut til å være utviklet med tanke på å kunne gi større doser for bedre lokal effekt, ved at legemidlet skal beholdes lokalt og virke kun i området rundt injeksjonsstedet. Feil bruk må imidlertid antas å kunne øke toksisiteten i slike tilfeller, for eksempel om injeksjonen uforvarende settes i en blodåre.

Bivirkninger
Anbefalte doser og doseringshyppighet for Botox bør i følge preparatomtalen ikke overskrides på grunn av faren for overdosering, forverret muskelsvakhet, fjernspredning av toksin og dannelse av nøytraliserende antistoffer. Videre er det rapportert bivirkninger relatert til spredning av toksin langt unna administrasjonsstedet, av og til med dødelig utfall, som i noen tilfeller var forbundet med dysfagi, lungebetennelse og/eller annen signifikant svekkelse. Symptomer er rapportert timer til uker etter injeksjon, og risikoen for overdoseringssymptomer er sannsynligvis størst hos pasienter med disponerende underliggende tilstander og komorbiditet. Uttalt muskelsvakhet og økt risiko for klinisk signifikante systemiske bivirkninger, inkludert alvorlig respirasjonshemming er beskrevet. Bruk av Botox medfører dannelse av nøytraliserende antistoffer. Muligheten for antistoffdannelse kan minimaliseres ved bruk av laveste effektive dose og lengste klinisk indiserte intervallet mellom injeksjonene (2).

Det er publisert flere kasuistikker som beskriver iatrogen botulisme i forbindelse med kosmetisk bruk av botulinumtoksin. I ett tilfelle oppstod dyspne 2-3 uker etter injeksjon av Botox mot hyperhidrose. Pasienten ble behandlet med pyridostigmin 60 mg x 2 i to måneder og var fullt restituert 3 måneder etter hendelsen. Forfatterne viser til en gjennomgang av bivirkninger meldt til FDA (Food and drug administration) som konkluderer med at iatrogen botulisme vanligvis ses ved terapeutisk bruk, med høye doser, og hos personer med underliggende nevromuskulære sykdommer (obs også for legemidler som fx aminoglykosider). Selv om Botox gis lokalt beskriver forfatterne at bivirkninger likevel kan oppstå langt fra injeksjonsstedet. Mulige forklaringer på dette er aksonal transport av toksinet eller systemisk distribusjon via blodbanen. Eksakt effekt av botulinumtoksin A (som brukes kosmetisk) på neuromuscular junction er ikke klarlagt (3).

En nyere artikkel beskriver to tilfeller av klinisk botulisme 3 dager etter intramuskulær injeksjon av botulinumtoksin A på en "beauty clinic". Monovalent type A botulinum antitoksin ble gitt henholdsvis 7 og 9 dager etter symptomdebut. Begge pasientene ble bedre etter behandlingen og forfatterne konkluderer med at antitoksin kan være nyttig også etter såpass lang tid (4).

En eldre kvinne som over en periode på flere måneder fikk gjentatte injeksjoner med botulinumtoksin mot en nevrologisk lidelse fikk etter hvert "head drop, bulbar and systemic weakness". Diagnosen systemisk botulisme ble stilt på bakgrunn av at "repetitive stimulation of the spinal accessory nerve showed decrement; electromyography (EMG) demonstrated slightly small units with subtle signs of denervation, and single fiber EMG revealed increased jitter with blocking". Artikkelen beskriver elektrodiagnostiske kjennetegn ved iatrogen systemisk botulinum nevrotoksisitet (5).

Up To Date beskriver at iatrogen botulisme kan oppstå etter bruk av botulinumtoksin til kosmetiske formål. Her angis at behandling med ekvint antitoksin innen 24 timer etter symptomdebut ikke er vist å forkorte forløpet, men at antitoksin kan se ut til å redusere antall dødsfall hos personer som har fått i seg toksinet via mat. Det vises samtidig til data fra Thailand der behandling med antitoksin 4 dager etter symptomdebut reduserte varigheten av mekanisk ventilasjon sammenlignet med behandling etter 6 dager. Videre beskrives her at de fleste pasienter som kommer tidlig til sykehus og respiratorisk støtte kan forvente helt eller delvis gjenvinnelse av tidligere funksjonsnivå. Hos de med milde symptomer er de fleste fullt restituert in løpet av tre måneder. Til sammenligning er prognosen ikke så god for de med alvorlige symptomer, med langvarig forløp ofte med flere år med nevrologiske plager, sekveler etter langvarig mekanisk ventilasjon samt nosokomial sykdom (6).

Påvisbarhet av botulinumtoksin
Toksinet kan påvises i serum hos syke personer, samt i avføring og sårsekret ved smitte av Clostridium botulinum hhv via mat og sårinfeksjoner. Vi har ikke funnet opplysninger om påvisbarhet av toksinet etter lokale injeksjoner. Spesialist i mikrobiologi kan eventuelt kontaktes. Antistoff mot toksinet kan muligens også påvises.

KONKLUSJON
Pasientens symptomer kan være forenlig med Botox-bivirkninger. Varighet av effekt etter injeksjoner med botulinumtoksin angis til 2-4 måneder. Vi har ikke funnet opplysninger om akkumulering av toksin etter lokalbehandling, og heller ikke om påvisbarhet av toksin eller antistoff etter lokalbehandling. Spesialist i mikrobiologi, eventuelt Folkehelseinstituttet, kan kanskje svare på dette.

Referanser
  1. 1. Rang HP, Dale JM et al (eds). Rang and Dale's pharmacology 6th ed: s 162
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Botox. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10.02.2017).
  3. 3. Ghasemi M, Norouzi R et al. Iatrogenic botulism after the therapeutic use of botulinum toxin-A: a case report and review of the literature. Clin Neuropharmacol 2012;35(5):254-7.
  4. 4. Fan KL, Wang YL et al. Delayed antitoxin treatment of two adult patients with botulism after cosmetic injection of Botulinum type A toxin. J Emerg Med 2016;51(6):677-679.
  5. 5. Szuch E, Caress JB et al. Head drop after botox: Electrodiagnostic evaluation of iatrogenic botulinum toxicity. Clin Neurol Neurosurg 2017;156:1-3.
  6. 6. Pegram PS, Stone SM. Botulism. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 08.03.2017).