Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5254, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 30.05.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Medikamentutslett av infliksimab - videre håndtering

Dato for henvendelse: 30.05.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5254, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra allmennlege: En pasient behandles nå med infliksimab (Remsina) for Morbus Chron. Tidligere benyttet andre biologiske legemidler uten optimal effekt. Omtrentlig en uke etter andre gangs infusjon av infliksimab fikk pasienten et makulopapuløst utslett på overkropp (ikke vabler, ikke urtikaria) som responderte på cetirizin. Klinisk vurdering tilsier medikamentutslett. Kan det være forsinket hypersensitivitetsreaksjon? Foreløpig ikke diskutert saken med gastroenterolog. Har dere noen innspill på videre håndtering og behandling med infliksimab?

SVAR: Infliksimab er et kimerisk humanmurint IgG1 monoklonalt antistoff mot TNF-alfa(1). Infliksimab administereres intravenøst og ifølge oppslagsverket UpToDate klassifiseres reaksjoner oppstått i forbindelse med slik infusjon som akutt eller forsinket infusjonsreaksjon.

Infusjonsreaksjoner ved bruk av infliksimab
Akutte infusjonsreaksjoner oppstår i løpet av de første 24 timene etter infusjon, men vanligste tidspunkt er mellom 10 minutter og 4 timer etter infusjonsoppstart. Akutte infusjonsreaksjoner er vanlig for infliksimab og for andre TNF-alfahemmere, særlig etter 1. eller 2. dose eller etter reoppstart ved lengre opphold (1, 2). Forsinkede infusjonsreaksjoner oppstår 1 til 14 dager etter behandling - vanligvis etter 5-7 dager (1). Både akutte og forsinkede reaksjoner kan videre karakteriseres som milde, moderate eller alvorlige avhengig av medfølgende tegn og symptomer. Omtrentlig 90 % av reaksjonene som oppstår i forbindelse behandling med infliksimab kategoriseres ifølge UpToDate som akutte (1).

Akutte infusjonsreaksjoner
Akutte infusjonsreaksjoner er i noen tilfeller ekte (true) allergiske reaksjoner, det vil si IgE-mediert type I reaksjon. Majoriteten av akutte reaksjoner karakteriseres imidlertid av uspesifikke symptomer og klassifiseres som anafylaktoid (ikke-allergisk) reaksjoner da de ikke involverer IgE. Håndtering av disse uspesifikke reaksjonene er i klinikken mangelfullt beskrevet, men basert undersøkelser i enkelte studier ble de fleste ikkeallergiske akutte reaksjonene ifølge UpToDate generelt håndtert med reduksjon av infusjonshastighet, en strategi som ikke er hensiktsmessig ved ekte allergiske reaksjoner (1).

Forsinkede infusjonsreaksjoner
Forsinkede infusjonsreaksjoner som likner på serumsyke i forløp og reaksjonens assosiasjon med generell sykdomsfølelse, muskel-/leddsmerter, feber (noen ganger), utslett og kvalme er rapportert(1). Ifølge preparatomtalen er det ved forsinket hypersensitivitetsreaksjon (skiller ikke på immunologisk type II-IV) i noen tilfeller også rapportert om ødem i ansikt, lepper og på hender, kløe, dysfagi, urtikaria, sår hals og hodepine (3). Forsinkede infusjonsreaksjoner kan i noen tilfeller være mild type III (immun-kompleks) reaksjon. Risikoen for immunkompleksutvikling (type III) er større for kimeriske (blanding av humane sekvenser og musesekvenser) monoklonale antistoffer enn for humane monoklonale antistoffer (2). Infliksimab er, som nevnt i innledning, et kimerisk antistoff som består av 75% humane sekvenser og 25% muse-sekvenser. I en tidligere utredning fra RELIS er det vist til 13 % av pasienter behandlet med infliksimab vil danne antistoffer mot kimeriske antistoffer, noe som kan øke risikoen for forsinkede reaksjoner (2).

Ifølge UpToDate er infliksimab assosiert med immunmediert utslett (ikke nærmere beskrevet) som noen ganger medfølges av tegn og symptomer på ekte serumsyke (og ikke bare serumsykelignende reaksjon) (4). Særlig er slik reaksjon sett etter lang tids opphold i behandling med infliksimab. Ved Morbus Crohn og intermitterende behandling er det i en studie rapportert høyere risiko for slik reaksjon dersom andre dose var administrert med > 20 ukers intervall sammenlignet med < 20 uker (4 ).

Dermatologiske funn ved serum syke (ikke spesifikt for infliksimab)
De kutane manifestasjonene ved serumsyke er variable, men ifølge et oppslagsverk utvikler nesten alle pasienter et kløende utslett som også ofte er det tidligste kliniske funnet. Utslettet varer fra noen dager til to uker etter at mistenkt legemiddel er seponert. Slimhinner er ikke involvert, noe som klinisk kan brukes til å differensiere serumsyke fra lignende syndrom innledningsvis, særlig Steven-Johnson og toksisk epidermal nekrolyse, som er av de mest alvorlige formene for type IV forsinket hypersensitivitet. Utslettet kan være urtikarielt men også purpura, morbilliforme hevelser, papuler og makulopapuløse lesjoner er beskrevet ved serumsyke (4)

Hudbivirkninger generelt ved infliksimab
Både akutt og forsinket infusjonsreaksjon, sistnevnte knyttet til forsinket hypersensitivitetsreaksjon, er i SPC omtalt som alvorlige bivirkninger rapportert ved bruk av infliksimab. Når det gjelder spesifikke hud- og underhudssykdommer er følgende hyppighet beskrevet (se under). Det fremkommer i SPC ikke i hvilken setting reaksjonen/bivirkningen har oppstått (3):

  • Vanlige: Debut av eller forverret psoriasis, inkludert pustuløs psoriasis (hovedsakelig i håndflater og fotsåler), urtikaria, utslett, kløe,
    hyperhidrose, tørr hud, soppdermatitt, eksem, alopesi

  • Mindre vanlige: Bulløs erupsjon, onykomykose, seborré, rosacea, hudpapillom, hyperkeratose, unormal hudpigmentering

  • Sjeldne:Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, furunkulose


  • Type IV reaksjon og hudreaksjon
    Steven-Johnson syndrom er en alvorlig type IV-reaksjon mediert av T-celler. Imidlertid kan type IV reaksjoner presentere i mange ulike former og alvorlighetsgrader, og makulopapuløst utbrudd (eruption) er en av de mest frekvente typer forsinket legemiddelreaksjon (5). Makulopapuløst utslett/eksantem kan i sjeldne tilfeller representere et tidlig tegn på alvorlig hypersensitivitetsreaksjon (Steven-Johnson/TEN etc)(6).

    Tidligere infusjonsreaksjoner
    For å redusere risikoen for infusjonsrelaterte reaksjoner av infliksimab kan pasienter forbehandles med for eksempel antihistamin, hydrokortison og/eller paracetamol samt med redusert infusjonshastighet, spesielt hvis infusjonsrelaterte reaksjoner har inntruffet tidligere (1, 3).* Effekten av slik premedisinering på risiko for forsinkede hypersensitivitetsreaksjoner (eksantem) er imidlertid usikker og dårlig dokumentert (6). Hvorvidt dette er riktig håndtering i spesifikk pasientsituasjon er vanskelig å angi og vi foreslår at pasientens videre behandling diskuteres med gasteroenterolog opp mot type III eller IV immunologisk reaksjon og deres erfaring. Eventuelt kan allergolog også konsulteres.

    OPPSUMMERING
    Basert på opplysningene i henvendelsen og fravær av andre symptomer og tegn hos pasienten synes hudutslettet å være en isolert hendelse fra en forsinket infusjonsreaksjon (immunologisk type III, serumsyke). Basert på beskrivelsen synes det nærliggende å foreslå en type IV mediert reaksjon. Alternativt kan denne reaksjonen ha andre årsaker enn administrasjon av infliksimab, og at det bare dreier seg om tilfeldig sammenfall i tid.

    RELIS har ikke tilstrekkelig immunologisk kompetanse til å vurdere hvorvidt pasienten er under risiko for kraftigere reaksjon ved en eventuell tredje infusjon av infliksimab. Hvorvidt forbehandling med antihistamin eller glukokortikoid vil være hensiktsmessig i dette tilfellet er derfor på nåværende tidspunkt vanskelig å angi, og vi foreslår at den aktuelle problemstillingen diskuteres med gasteroenterolog.

    Referanser
    1. 1. Kirkham B. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects . Version 20.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. mai 2018).
    2. 2. RELIS database 2010; spm.nr. 4231 , RELIS ØST. (www.relis.no)
    3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remsima. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 28. mai 2018).
    4. 4. Wener MH. Serum sickness and serum sickness-like reactions. Version 16.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. april 2018).
    5. 5. Pichler W. Drug allergy: Classification and clinical features. Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. desember 2015).
    6. 6. Bircher A. Exanthematous (maculopapular) drug eruption. Version 9.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. mai 2018)