Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5283, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 19.06.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Norestisteron til pasient med mitralinsuffisiens, supraventrikulære ekstrasystoler og tromboembolisme i nær familie

Dato for henvendelse: 19.06.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5283, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra fastlege: En kvinne i 40-årene ønsker å prøve Primolut-N (noretisteron) for å hindre eggløsning når hun er på ferie. Pasientens mor og en bror har begge hatt blodpropp. Selv har pasienten en liten mitralinsuffisiens, samt SVES som ble ablasjonsbehandlet for noen år siden. Hun blir verre under eggløsning. Er noretisteron trygt for denne pasienten?

SVAR: Vi ser to mulige problemstillinger her:
1) noretisteron og risiko for venøse tromber
2) betydningen av noretisteron for pasientens mitralinsuffisiens og supraventrikulære ekstrasystoler (SVES)

Noretisteron metaboliseres til etinyløstradiol
Noretisteron (også kalt noretindron) er et progestin, men metaboliseres delvis til etinyløstradiol og har derfor også østrogene egenskaper. Primolut-N inneholder 5 mg noretisteron per tablett. Ved utsettelse av menstruasjon gis 1 tablett 2-3 ganger daglig, det vil si 10-15 mg/dag, i 10-14 dager. Behandlingen skal startes 3 dager før forventet menstruasjon (1). Primolut-N er ikke spesifikt godkjent for å hindre eggløsning, men ved at menstruasjonen utsettes vil indirekte også neste eggløsning forskyves.

Preparatomtalen angir at hvert mg peroralt inntatt noretisteron omdannes til 4-6 µg etinyløstradiol (1). Daglig inntak av 10-15 mg noretisteron vil dermed tilsvare 40-90 µg etinyløstradiol. Dagens kombinasjonsp-piller inneholder til sammenligning 20-30 µg etinyløstradiol. Hvor mye etinyløstradiol som dannes etter inntak av noretisteron er imidlertid noe omdiskutert. I én studie var inntak av 10-20 mg noretisteronacetat ekvivalent med 20-30 µg etinyløstradiol (2). Inntak av Primolut-N må uansett kunne forventes å gi klinisk relevante doser østrogen, og farmakologiske effekter tilsvarende de som ses ved bruk av kombinasjons-p-piller (1).

Noretisteron og risiko for venøse tromber
Tilskudd av østrogen er forbundet med økt risiko for venøs tromboembolisme, og kombinasjons-p-piller skal som hovedregel unngås ved manifest eller høy risiko for venøs tromboembolisme. Primolut-N er kontraindisert ved eksisterende eller tidligere venøse eller arterielle trombotiske/tromboemboliske hendelser. Høy risiko for venøs eller arteriell trombose er også angitt som en selvstendig kontraindikasjon (1). Mini-pille med innhold av norestisteron i langt lavere doser enn i Primolut-N (daglig inntak 0.35 mg sammenlignet med 10-15 mg) er også kontraindisert ved tromboemboli (3).

I dette tilfellet har ikke kvinnen selv hatt venøs tromboembolisme, men mor og bror har hatt det. Verdens helseorganisasjon (WHO) har utarbeidet kriterier for valg av prevensjon, og ifølge disse er tromboembolisme i nær familie i seg selv ikke noen kontraindikasjon for bruk av kombinasjonsp-piller (nytten anses større enn potensiell risiko). Høydose noretisteron er ikke omtalt i denne retningslinjen (4). Det fremkommer ikke av henvendelsen om pasienten er utredet for arvelig trombofili, og vi gjør oppmerksom på at kombinasjonsp-piller er kontraindisert ved kjente trombogene mutasjoner (for eksempel leiden mutasjon). Videre så har kvinne en aldersmessig risikofaktor for tromboembolisme (>35 år). Ifølge sjekkliste for forskrivning av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler fra Statens legemiddelverk vil mer enn én risikofaktor for tromboembolisme som regel tilsi at pasienten ikke bør bruke kombinasjonspreparat. Både alder >35 år og nær slektning med tromboembolisk hendelse i ung alder står på listen over kjente risikofaktorer (5). Siden det her er spørsmål om bruk i forbindelse med ferie kan det også nevnes at langvarig reise (>4 timer) med immobilisering gir ytterligere økt risiko.

Det er svært begrenset dokumentasjon på risiko for tromboembolisme ved bruk av høydose noretisteron. En oversiktsartikkel fra 2016 refererer til data fra slutten av 90-tallet som viste økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) ved bruk av progestin på terapeutisk indikasjon (primært menstruasjonsforstyrrelser). I den ene analysen var odds ratio for VTE ved bruk av rent progestinpreparat sammenlignet med ikke-bruk 5,9 (95% KI 1,2-30,1) og i den andre analysen var relativ risiko 5,3 (95 % KI 1,5-18,7). Det er ikke spesifisert hvilke progestiner som ble brukt, men forfatterne poengterer at progestindosene er betydelig høyere ved slik bruk enn ved bruk som prevensjon (6). Det er uklart for oss om det som observeres her kan tilskrives progestinet alene, eller om omdanning av progestinet (noretisteron) til østrogen også kan ha bidratt.

Noretisteron, mitralinsuffisiens og supraventrikulære ekstrasystoler
Problemstillingen er diskutert med kardiolog. Tilbakemeldingen derfra er at verken mitralinsuffisiens eller SVES er til hinder for bruk av noretisteron (7).

Østrogenproduksjonen øker fra menstruasjonen og frem til eggløsningen og avtar så frem til neste menstruasjon. Når kvinnen i dette tilfellet opplever forverring rundt eggløsningstidspunktet er dette altså tidspunktet i syklus der østrogennivået er høyest. Det kan derfor ikke utelukkes at tilførsel av noretisteron, som omdannes til etinyløstradiol, kan forverre kvinnens plager heller enn å bedre dem, selv om selve eggløsningen hemmes.

KONKLUSJON
Pasientens hjertelidelser i seg selv synes ikke å være til hinder for bruk av noretisteron i doser som er egnet til å forskyve menstruasjon og dermed tidspunkt for neste eggløsning. Siden pasientens erfaring er forverring rundt eggløsningen, når endogent østrogennivå fra før av er høyt, kan vi imidlertid ikke utelukke at behandling med høydosert noretisteron som omdannes til etinyløstradiol kan forverre kvinnens plager. Videre mener vi det er grunn til å vurdere risikoen for tromboemboli ekstra nøye her, hvor to nære slektninger har hatt blodpropp og kvinnen dessuten er godt over 35 år. Høye doser østrogen, men muligens også høye doser av rent progestin, er forbundet med økt tromboserisiko. Alt i alt er vi i tvil om nytten av foreslått behandling vil oppveie risikoen i dette tilfellet.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Primolut-N. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24.mai 2018).
  2. 2. Chu MC, Zhang X et al. Formation of ethinyl estradiol in women during treatment with norethindrone acetate. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(6): 2205-7.
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Conludag. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 06.oktober 2017).
  4. 4. Verdens helseorganisasjon (WHO). Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed., 2015.
  5. 5. Statens legemiddelverk. Sjekkliste for forskrivere – kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. www.legemiddelverket. no
  6. 6. Tepper NK, Whiteman MK et al. Progestin-only contraception and thromboembolism: A systematic review. Contraception 2016; 94(6): 678-700.
  7. 7. Overlege. Hjertemedisinsk avdeling, Univeristetssykehuset Nord-Norge, pers.medd.14.juni 2018.