Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5489, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 06.12.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Desensitivisering av tuberkulosemidler hos pasient med legemiddelindusert hepatitt

Dato for henvendelse: 06.12.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5489, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: Kan desensitivisering av tuberkulosemidler (rifampicin og pyrazinamid) forventes å være effektivt og trygt også i tilfeller der pasienten har reagert med hepatitt, i tillegg til klassiske allergiske symptomer (for eksempel utslett)? Er mekanismen som gir hepatitt av en type hvor det kan hjelpe med desensitivisering?

SVAR: Isoniazid, rifampicin og pyrazinamid er blant tuberkulosemidler som enten alene eller i kombinasjon er assosiert med hepatotoksisitet (1). Nedenfor følger en gjennomgang av det som er kjent om mekanismene bak leverskade ved bruk av rifampicin og pyrazinamid, samt desensitivisering ved legemiddelindusert hepatitt.

Generelt om legemiddelindusert leverskade
De fleste tilfeller av legemiddelindusert leverskade skyldes idiosynkratiske reaksjoner. Disse kan være enten immunmedierte eller toksiske (metabolske), men det er sannsynlig at overlappende mekanismer forekommer (2).

Ikke-immunmediert leverskade
Legemiddelindusert leverskade som ikke er immunmediert har sannsynligvis en sammenheng med genetisk bestemte forhold rundt metabolismen av legemidlet hos spesielt utsatte individer, og ofte er det en toksisk metabolitt som er årsaken. Tegn på allergiske reaksjoner eller andre hypersensitivitetsreaksjoner er fraværende. Toksisitet kan oppstå etter en latenstid på noen uker opp til ett år, og kan i noen tilfeller også komme flere uker etter seponering. Leveraffeksjon kan oppstå på nytt dager til uker etter ny eksponering for legemidlet, men re-eksponering fører ikke alltid til tilbakefall. Isoniazid nevnes blant annet som eksempel på et legemiddel som er assosiert med ikke-immunmediert leverskade (3).

Immunmediert leverskade
Legemiddelindusert leverskade som er immunmediert kan være ledsaget av kliniske og histologiske tegn på klassisk hypersensitivitet. Symptomene oppstår vanligvis etter en til åtte uker. Utslett, feber, leddsmerte og inflammasjon, lymfadenopati, eosinofil leukocytose, og i alvorlige tilfeller Steven-Johnson syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) kan forekomme, men symptomene kan være milde eller fraværende (3).

Forståelsen av immunsystemets rolle i legemiddelindusert leverskade er hovedsakelig basert på den såkalte «hapten-hypotesen» og p-I-konseptet («pharmacological interaction of drugs with immune receptors»). Førstnevnte går ut på at leverskaden skyldes dannelsen av et kovalent kompleks mellom legemidlet (eller en metabolitt) og endogene proteiner (4). Komplekset kan enten være direkte toksisk (3), eller gi enten antistoff- eller cytotoksiske T-celleresponser som kan gi cellulær skade. I følge p-I-konseptet kan enkelte legemidler direkte interagere med HLA-molekyler og gi en T-cellerespons, uten å danne kovalente komplekser (4). Reaksjonene synes altså ikke typisk å være IgE-betinget.

En oversiktsartikkel angir at de fleste hepatotoksiske reaksjoner ved bruk av tuberkulosemidler er doserelaterte, men at hypersensitivitet også kan være en mulighet i noen tilfeller, spesielt når pasientene har samtidig hudutslett, feber, artralgi og eosinofili (5).

Rifampicin og hepatitt
Leverskade ved bruk av rifampicin er uvanlig, men veldokumentert. Legemidlet er assosiert med forbigående og asymptomatisk stigning av serum-aminotransferaser og bilirubin. Rifampicin er også en velkjent årsak til akutt leverskade som kan være alvorlig og i enkelte tilfeller fatal. Fordi rifampicin vanligvis gis i kombinasjon med isoniazid og/eller pyrazinamid kan det være vanskelig å fastslå om det er enkeltlegemidler eller kombinasjonen av flere legemidler som er årsaken til leverskaden. Stigningen i serum-aminotransferaser ved kombinasjonsbehandling med for eksempel rifampicin, isoniazid og pyrazinamid kommer som regel i løpet av den første behandlingsmåneden, og normaliseres vanligvis til tross for fortsatt behandling uten dosereduksjon (6).

Mekanismen bak rifampicin-indusert levertoksisitet er ikke kjent, men rifampicin metaboliseres i høy grad i lever og induserer flere hepatiske enzymer, deriblant CYP3A4 og ABC C2 (MRP2). Mekanismen involverer derfor trolig idiosynkratiske metabolske produkter som enten er direkte toksiske, eller induserer en immunologisk reaksjon (6). I følge oppslagsverket UpToDate er rifampicin sjelden hepatotoksisk alene, men kan via økning i aktiviteten i CYP-systemet øke produksjonen av toksiske metabolitter av for eksempel isoniazid. Toksisk hepatitt sees oftere ved kombinasjon av isoniazid og rifampicin enn ved bruk av legemidlene hver for seg. En høy insidens av hepatotoksisitet er for øvrig sett hos pasienter som behandles med et to-måneders regime med rifampicin og pyrazinamid for latent tuberkuloseinfeksjon. Dette regimet er derfor frarådet i dagens retningslinjer (7, 8).

Pyrazinamid og hepatitt
Pyrazinamid er assosiert med forbigående og asymptomatisk stigning av serum aminotransferaser, samt er (som rifampicin) en kjent årsak til akutt leverskade. Fordi pyrazinamid bare brukes i kombinasjon med andre legemidler mot tuberkulose, er dens bidrag til leveraffeksjonen uavklart (6).

Mekanismen bak legemiddelindusert leverskade ved bruk av pyrazinamid er ikke kjent. Pyrazinamid metaboliseres også i høy grad i lever, og leverskade kan skyldes metabolske mellomprodukter. Hepatotoksisitet ved bruk av pyrazinamid synes å være vanligere ved bruk av høyere doser, noe som kan tyde på at det i alle fall delvis er snakk om en direkte toksisk effekt. Tegn på hypersensitivitet (utslett, feber og eosinofili), samt dannelse av autoantistoffer er uvanlig (6).

Vi har funnet en kasuistikk som beskriver hepatitt ved bruk av pyrazinamid, der data fra reoppstart («rechallenge») av legemidlet tyder på at mekanismen var relatert til hypersensitivitet (9). Vi har ikke lykkes å skaffe fulltekstversjonen av artikkelen.

Desensitivisering av tuberkulosemidler
Lite er kjent om mekanisme og molekylære mål ved legemiddel-desensitivisering, men mastceller og basofiler synes å være involverte. Desensitivisering gjøres hovedsakelig ved IgE-medierte reaksjoner, men også ved reaksjoner der legemiddel-spesifikk IgE ikke er vist. Det er ikke kjent at desensitivisering kan forhindre reaksjoner som ikke er IgE-medierte, for eksempel alvorlige kutane reaksjoner som SJS og TEN. Ved slike alvorlige reaksjoner er all form for re-eksponering kontraindisert (10).

Desensitivisering ved samtidig hepatitt
Vi har ved søk i PubMed funnet en artikkel der desensitivisering med rifampicin var mislykket hos en 53 år gammel mann som fikk kutan hypersensitivitetsreaksjon, samt hepatitt og nefritt etter bruk av rifampicin (i tillegg til isoniazid, pyrazinamid og etambutol). Desensitiviseringsprosedyren var godt tolerert, men forhindret ikke tilbakefall av reaksjonene ved readministrering av standard peroral behandling. Forfatterne konkluderer med at desensitiviseringen sannsynligvis var mislykket fordi reaksjonene ikke var IgE-medierte, dette til tross for positive hudtester med rifampicin. Forfatterne fraråder med bakgrunn i dette desensitivisering med rifampicin hos pasienter med assosiert hepatitt og nefritt (11).

Utover den overnevnte kasuistikken har vi ikke funnet dokumentasjon for desensitivisering av rifampicin, pyrazinamid eller andre tuberkulosemidler hos pasienter som har utviklet hepatitt under behandlingen. En kasuistikk beskriver imidlertid vellykket oral desensitivisering med crizotinib etter crizotinib-indusert hepatitt hos en pasient med lungekreft. I dette tilfellet var sannsynligvis underliggende mekanisme en allergisk reaksjon. Perorale steroider ble gitt under desensitiviseringen, og kan ha bidratt til at prosedyren var vellykket. Tidsaspektet rundt desensitiviseringen er imidlertid mangelfullt beskrevet (12). En annen kasuistikk beskriver vellykket desensitivisering med osimertinib over en periode på 18 dager etter osimertinib-indusert feber og hepatotoksisitet hos en pasient med lungekreft (13).

KONKLUSJON
Mekanismen bak legemiddelindusert hepatitt ved bruk av rifampicin og pyrazinamid er ikke klarlagt, men en levertoksisk effekt av legemidlene og deres metabolitter er sannsynlig. Tilfeller som er allergisk betinget er i liten grad beskrevet.

Vi har kun funnet én kasuistikk som beskriver desensitivisering av tuberkulosemidler etter utvikling av hepatitt. I dette tilfellet var ikke prosedyren vellykket, sannsynligvis fordi reaksjonen ikke var IgE-mediert.

Desensitivisering gjøres hovedsakelig ved IgE-medierte reaksjoner. Ettersom legemiddelindusert hepatitt synes å primært involvere andre mekanismer, vil vi i utgangspunktet ikke forvente at desensitivisering av tuberkulosemidler vil være nyttig når det er mistenkt at disse har utløst hepatitt.

Referanser
  1. 1. Sterling TR. Treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-uninfected adults. Version 50.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2018).
  2. 2. Larson AM. Drug-induced liver injury. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. juli 2017).
  3. 3. Larson AM. Drugs and the liver: Metabolism and mechanisms of injury. Version 24.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. september 2018).
  4. 4. Chen R, Wang J et al. Key factors of susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. Arch Toxicol 2015; 89(6): 883-97.
  5. 5. Yew WW, Leung CC. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology 2006; 11(6): 699-707.
  6. 6. Livertox (Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury). A) Rifampin, B) Pyrazinamide. https://livertox.nlm.nih.gov/ (Sist oppdatert: 30. oktober 2018).
  7. 7. Larson AM. Isoniazid hepatotoxicity. Version 20.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. februar 2017).
  8. 8. Drew RH. Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine). Version 18.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. april 2018).
  9. 9. Corbella X, Vadillo M et al. Hypersensitivity hepatitis due to pyrazinamide (abstract). Scand J Infect Dis 1995; 27(1): 93-4.
  10. 10. Cernadas JR, Brockow K et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement. Allergy 2010; 65(11): 1357-66.
  11. 11. Dutau H, Saadjian M et al. Unsuccessful rapid intravenous desensitization to rifampicin. Allergy 2000; 55(8): 778-9.
  12. 12. Yasuda Y, Nishikawa Y et al. Successful oral desensitization with crizotinib after crizotinib-induced hepatitis in an anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small-cell lung cancer patient: A case report. Mol Clin Oncol 2017; 7(2): 295-7.
  13. 13. Hirabayashi R, Fujimoto D et al. Successful oral desensitization with osimertinib following osimertinib-induced fever and hepatotoxicity: a case report. Invest New Drugs 2018; 36(5): 952-4.