Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5511, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 20.12.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Polynevropati ved behandling med nivolumab og ipilimumab

Dato for henvendelse: 20.12.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5511, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: Jeg har fått henvist en pasient til vurdering av polynevropati. Pasienten har fått behandling med nivolumab og ipilimumab for et metastaserende melanom (ikke CNS-metastaser). Pasienten fikk forhøyede leverprøver, allmensymptomer, oppfattet som bivirkning grad 3, og ipilimumab ble seponert. Pasient ble bedre av dette, men fikk (tidsforløpet er usikker) en lett til moderat sensorimotorisk polynevropati, med bedring i det siste. Han ble henvist hit til vurdering og årsaksutredning av denne. Ifølge Felleskatalogen er polynevropati en kjent bivirkning til disse medikamentene, men det foreligger ikke noe detaljert informasjon. Finnes det data om:

1. Tidsforløp?
2. Elektrofysiologiske funn?
3. Klinikk?
4. Eventuell behandling, dersom autoimmun bakgrunn?
5. Er det mulig å skille polynevropatier utløst av kombinasjonsbehandling, fra polynevropatier som bivirkning til monoterapi til nivolumab?
6. Er det beskrevet forskjellige polynevropativarianter (noe man kunne få inntrykk av når man leser Felleskatalogteksten)?

SVAR: Litteratursøk

Vi har funnet en oversikt som oppsummerer kliniske retningslinjer om nevrologiske bivirkninger av «immune checkpoint inhibitors» (ICI), som nivolumab og ipilimumab (1). Vi har tatt utgangspunkt i denne oversikten og sett nærmere på tre av disse retningslinjene, publiserte i 2017 og 2018 (2-4). I tillegg har vi funnet en klinisk oversiktsartikkel som omtaler diagnose og behandling av nevrologiske bivirkninger (5) og noen pasientkasuistikker med polynevropati (6, 7). Problemstillingene er ganske komplekse og vi vil derfor besvare spørsmålene kort i den rekkefølgen de er stilt, men henviser til referansene (spesielt 4, 5, vedlagt) for en grundigere gjennomgang.

1. Tidsforløp

Flere kilder oppgir at immunrelaterte bivirkninger, herunder nevrologiske bivirkninger, vanligvis inntrer fra noen uker til tre måneder (6 til 13 uker) etter oppstart av behandling (1, 3). Men dette intervallet er usikkert. Det oppgis også at disse bivirkningene kan inntre årevis etter seponering (2, 3). Astaras og medarbeidere angir at nevrologiske bivirkninger kan bedres etter 6-12 uker med immunsuppressiv behandling (5), men dette intervallet er også høyst usikkert.

2. Elektrofysiologiske funn

Flere kilder nevner bruk av elektromyografi (EMG) og elektronevrografi (nerve conduction study, NCS) ved diagnostiseringen av moderate til alvorlige (poly)nevropatier (det vil si grad 2 til 4) (3-5). Dette kommer i tillegg til blant annet MR av hjerne/ryggrad og analyse av cerebrospinalvæsken (4, 5).

I de nevnte pasientkasuistikkene, som omhandlet henholdsvis «cranial polyneuropathy» (6), sensorimotorisk demyeliniserende polynevropati og perifer sensorisk nevropati (7), ble EMG og NCS benyttet under diagnostiseringen. EMG/NCS var imidlertid innenfor normalen for pasienten med kraniell polynevropati (6), mens for en annen pasient viste EMG/NCS «widespread subacute and severe sensory greater than motor neuropathy with primarily demyelinating and secondary axonal features» (7).

3. Kliniske funn

Én av retningslinjene angir følgende symptomer for immunrelatert polynevropati (4):

«Kan fremstå som asymmetrisk eller symmetrisk sensorisk, motorisk eller sensorimotorisk dysfunksjon [«deficit»]. […] Nummenhet og parestesier kan være smertefulle eller smertefrie. Hypo- eller arefleksi eller sensorisk ataksi kan være tilstede.»

Vi tar også med et utdrag fra symptombeskrivelsen av pasienten med sensorimotorisk polynevropati (7):

«Loss of proprioception in bilateral toes and ankles, no vibratory sensation bilaterally in feet and ankles, and significantly reduced vibratory sensation in bilateral knees, positive Romberg, symmetrically absent achilles, and diminished patellar reflexes, and intact motor strength (5/5) except reduced in right lower extremity (4/5).»

For perifer nevropati grad 3 eller 4, bør man følge den diagnostiske tankegangen som for Guillain-Barré-syndrom, som også er en immunrelatert bivirkning av ICI (se retningslinjen for detaljer, 4).

4. Eventuell behandling, dersom autoimmun bakgrunn

Ved mild polynevropati (grad 1) kan det være tilstrekkelig å utrede pasienten nærmere, monitorere og utelukke differensialdiagnoser (3, 4).

Ved moderat polynevropati (grad 2) kan midlertidig seponering overveies, og førstelinjebehandlingen er behandling med glukokortikoider (0,5-1 mg/kg prednisolon) (3-5). Atypiske smertestillende, som nevrontin, gabapentin eller duloksetin kan benyttes mot smerter (4).

Ved alvorlig polynevropati (grad 3 eller 4) er den anbefalte behandlingen permanent seponering og behandling med glukokortikoider (4). Kildene anbefaler da 1-2 mg/kg oral prednisiolon (2, 3) eller ekvivalent intravenøs dose (oppgis i kildene som opptil 2-4 mg/kg metylprednisolon) (4).

Astaras og medarbeidere anbefaler 2-4 uker med full glukokortikoiddose (5). Glukokortikoidene må deretter trappes ned over 4-8 uker (2, 3), med vanlige forholdsregler for (langvarig) glukokortikoidbehandling (opportunistiske infeksjoner, diabetes med mer) (2, 3). Andre immunmodulerende midler, som TNF-alfa-hemmere og en rekke andre legemidler, kan også overveies ved manglende effekt av glukokortikoider, men her er det mindre erfaring (2).

Man bør imidlertid utelukke andre årsaker til polynevropati i denne pasientgruppen, som blant annet toksiske (fra eventuell tidligere cellegift) og metabolske (diabetes, B12-mangel, HIV med flere) (5).

5. Er det mulig å skille polynevropatier utløst av kombinasjonsbehandling fra polynevropatier som bivirkning til monoterapi med nivolumab?

Ikke så vidt vi har sett i den litteraturen vi har funnet. Generelt ser immunrelaterte bivirkninger ut til å forekomme hyppigere for ipilimumab enn nivolumab, men aller hyppigst ved kombinasjon av begge (1). Dette er som forventet ut i fra virkningsmekanismene, der nivolumab har en mer spesifikk immunstimulerende effekt enn ipilimumab (1). Men vi kjenner ikke til om denne forskjellen i virkningsmekanismer gir seg utslag i ulike polynevropatier.

6. Er det beskrevet forskjellige polynevrapativarianter (noe man kunne få inntrykk av når man leser Felleskatalogteksten)?

Vi har i hvert fall funnet ulike beskrivelser av polynevropatier i litteraturen (se også punkt 3), men det er på siden av vår kompetanse å vurdere om dette representerer ulike varianter. Astaras og medarbeidere beskriver akutte eller kroniske nevropatier, og polynevropatier som er fokale eller diffuse, aksonale eller demyeliniserende eller en blanding. De nevner også «cranial nerve neuroapthy» og «diffuse inflammasjoner i perifere nerver» (5). En annen kilde nevner multifokal radikulærnevropati/pleksopati og autonom nevropati (1).

Referanser
  1. 1. Micromedex(R) 2.0 (online). Immune checkpoint inhibitors - neurologic toxicities: clinical practice guidelines (Drug Consults). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. oktober 2018).
  2. 2. Puzanov I, Diab A et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer 2017; 5(1): 95.
  3. 3. Haanen J, Carbonnel F et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28(suppl_4): iv119-iv42.
  4. 4. Brahmer JR, Lacchetti C et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: american society of clinical oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018; 36(17): 1714-68.
  5. 5. Astaras C, de Micheli R et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: diagnosis and management. Curr Neurol Neurosci Rep 2018; 18(1): 3.
  6. 6. Fellner A, Makranz C et al. Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors. J Neurooncol 2018; 137(3): 601-9.
  7. 7. Mancone S, Lycan T et al. Severe neurologic complications of immune checkpoint inhibitors: a single-center review. J Neurol 2018.