Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2019; spm.nr. 5545, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 23.01.2019

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Bruk av tofacitinib ved primær biliær cirrhose

Dato for henvendelse: 23.01.2019

RELIS database 2019; spm.nr. 5545, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Det er ønskelig å prøve ut Xeljanz (tofacitinib) hos en pasient med psoriasisartritt, som ikke lenger kan bruke TNF-alfa-hemmer. Pasienten har primær biliær cirrhose, og revmatolog spør om det er kommet rapporter på bruk av tofacitinib ved primær biliær cirrhose. Pasienten bruker Ursofalk (ursodeoksykolsyre).

SVAR: Tofacitinib er en potent småmolekylær selektiv hemmer av Janus-kinaser (JAK). JAK inngår i signalveier for flere cytokiner og vekstfaktorer som medierer blant annet inflammasjon og immunfunksjon (1). Tofacitinib fikk markedsføringstillatelse i USA i 2012, men fikk først markedsføringstillatelse i Europa i 2017 (1, 2). Tofacitinib er godkjent for bruk ved revmatoid artritt, ulcerøs kolitt og psoriasisartritt, sistnevnte under kombinasjonsbehandling med metotreksat. Legemidlet administreres peroralt. Om lag 70 % av dosen blir metabolisert i lever, hovedsakelig via CYP3A4 og i mindre grad CYP2C19 (1). Metabolismen av tofacitinib er dermed avhengig av leverfunksjonen, samt eventuell samtidig bruk av andre legemidler/substanser som kan påvirke CYP-enzymer.

Vi har ikke funnet dokumentasjon for bruk av tofacitinib hos pasienter med primær biliær cirrhose.

Følgende angis for pasienter med nedsatt leverfunksjon
Hos personer med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) og moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) er det vist henholdsvis 3 % og 65 % høyere AUC (arealet under kurven for plasmakonsentrasjon/tid) sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Produsenten gir følgende råd om dosering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (1):

- Ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) er det ikke nødvendig med dosejustering.
- Ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) bør dosen halveres i samsvar med anbefalingene i preparatomtalen.
- Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er tofacitinib kontraindisert.

Behandling med tofacitinib er hos enkelte forbundet med økt forekomst av forhøyede nivå av leverenzymer (se mer om dette i neste avsnitt). Produsenten anbefaler derfor at man bør utvise forsiktighet når det vurderes oppstart med tofacitinib hos pasienter med forhøyet nivå av alanin aminotransferase (ALAT) eller aspartat aminotransferase (ASAT), særlig ved kombinasjon med potensielt levertoksiske legemidler, som metotreksat. Etter oppstart med behandlingen anbefales rutinemessig overvåking av leverenzymer (1).

Hvilke leverbivirkninger er rapportert?
Ifølge preparatomtalen er leversteatose en mindre vanlig bivirkning, rapportert hos 0,1-1 % av pasientene. Økte nivå av leverenzymer (ASAT/ALAT og gamma-GT) er også rapportert (1). I studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen ble forhøyde nivå av aminotransferaser rapporter hos 28-34 % av pasientene som fikk tofacitinib sammenlignet med 25 % i kontrollgruppene (annen behandling) og 10 % i placebogruppene. Disse endringene var som oftest milde og forbigående, men forhøyede nivå av leverenzymer > 3 ganger øvre referansenivå ble også rapportert, hovedsakelig hos pasienter som samtidig med tofacitinib brukte DMARDs (oftest metotreksat) (2).

Økning i transaminaser – placebo versus tofacitinib
ALAT > 3 ganger øvre referansenivå ble rapportert hos henholdsvis 1,0 %, 1,3 % og 1,2 % av pasienter som fikk placebo, tofacitinib 5 mg x 2 og tofacitinib 10 mg x 2. ASAT > 3 ganger øvre referansenivå ble rapportert hos henholdsvis 0,6 %, 0,5 % og 0,4 % av pasienter som fikk placebo, 5 mg x 2 og 10 mg x 2 (3). I noen tilfeller (ikke spesifisert antall) førte disse økningene til seponering av tofacitinib, men som oftest var økningene forbigående selv uten dosejustering (2).

Den amerikanske preparatomtalen refererer for øvrig til et tilfelle hvor en pasient som hadde fått tofacitinib 10 mg x 2 i to måneder utviklet symptomatisk økning i ASAT og ALAT til > 3 ganger øvre referansenivå og bilirubin til > 2 ganger øvre referansenivå. Pasienten ble innlagt på sykehus, og det ble foretatt biopsi. Det er ikke angitt hvilke symptomer pasienten hadde, eller noen nærmere beskrivelse av tilfellet (4). Vi har ikke funnet noen publiserte tilfeller på alvorlig levertoksisitet ved bruk av tofacitinib.

WHO-databasen
Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) inneholder om lag 350 rapporter hvor man har mistenkt hepatobiliære bivirkninger ved bruk av tofacitinib. I 30 % av disse tilfellene hadde pasientene også brukt metotreksat. De fleste rapportene (om lag 25 %) gjelder «liver disorder», etterfulgt av kolelitiasis (ca. 10 %) og leversteatose (10 %). Enkelte tilfeller på for eksempel kolestase, kolangitt og kolecystitt er også rapportert. Rapportene i denne databasen inneholder imidlertid lite utdypende informasjon om pasientene og hendelsesforløpene, andre sykdommer eller risikofaktorer, og det er dermed vanskelig å si noe om kausalitetsforholdet (5*).

Mekanismen bak transaminasestigningen ved bruk av tofacitinib er uavklart, men det er spekulert i om dannelse av toksiske eller immunotoksisk metabolitter kan være involvert (2).

Et oppslagsverk om levertoksisitet ved bruk av ulike legemidler (Livertox) anbefaler dosereduksjon eller midlertidig opphør i behandlingen med tofacitinib dersom transaminasenivå stiger til mer enn 5 ganger øvre referansegrenser, samt ved enhver økning som ledsages av gulsott eller andre symptomer/tegn på leveraffeksjon (2).

Øvrige JAK-hemmere
To andre JAK-hemmere, baricitinib (godkjent ved revmatoid artritt) og ruksolitinib (godkjent ved myelofibrose), har også vært rapportert å kunne gi transaminasestigning. I tillegg er det rapportert om tilfeller på reaktivering av hepatitt B. Teoretisk vil dette også kunne skje ved bruk av tofacitinib. Utover dette er det heller ikke for disse andre JAK-hemmerne publisert noen tilfeller på alvorlig leversykdom (2).

JAK-hemmere ved primær biliær cirrhose
Primær biliær cirrhose (også kalt primær biliær kolangitt) er en autoimmun, kronisk, kolestatisk sykdom i de intrahepatiske galleganger med inflammasjon, fibrose og til slutt leversvikt (6). Ursodeoksykolsyre er standardbehandling. Denne har begrenset effekt og det finnes få behandlingsalternativer. Forskere søker derfor etter flere alternativer. Enkelte kilder nevner i den sammenheng at JAK-hemmere kan være blant de legemiddelgruppene som man bør undersøke nærmere, både ved primær biliær kolangitt og ved primær skleroderende kolangitt (beslektet tilstand) (7, 8). Det foreligger så vidt vi kan se ikke noen humane studier på dette foreløpig. I ClinicalTrials-databasen over planlagte eller pågående kliniske studier finner vi imidlertid en planlagt studie hvor man skal undersøke effekt og sikkerhet ved bruk av baricitinib hos pasienter med primær biliær kolangitt som har respondert dårlig eller ikke tålt ursodeoksykolsyre. Dette angis å være en liten (N=52) randomisert dobbeltblind placebokontrollert og såkalt Proof-of-Concept studie som er estimert å være ferdig i slutten av 2020 (9).

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet rapporter på bruk av tofacitinib ved primær biliær cirrhose. JAK-hemmere er blant de legemiddelgruppene som vurderes utprøvd ved primær biliær cirrhose, men det foreligger så langt ingen kliniske studier på dette.

Tofacitinib er kontraindisert ved alvorlig nedsatt leversykdom, og bør dosejusteres ved moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ikke publisert tilfeller med alvorlig levertoksisitet, men legemidlet er forholdsvis nytt på markedet og bivirkningsprofilen er fortsatt til dels ukjent. Det foreligger spontanrapporterte tilfeller på ulike former for hepatobiliær affeksjon ved bruk av dette legemidlet, men det er vanskelig å vurdere kausalitetsforholdet i disse rapportene. Vi vil derfor anbefale at man konfererer med gastroenterolog om det aktuelle tilfellet.


*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xeljanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26. november 2018).
  2. 2. National Library of Medicines. LiverTox. a) Tofacitinib, b) Ruxolitinib, c) Baricitinib http://livertox.nih.gov (Lest: 17. januar 2019)
  3. 3. Micromedex® 2.0 (online). Tofaticinib (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. januar 2019).
  4. 4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Xeljanz. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: november 2012).
  5. 5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 22. januar 2019).
  6. 6. Norsk elektronisk legehåndbok. Primær biliær cirrhose. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 24. februar 2017).
  7. 7. Carey EJ, Levy C eds. Primary biliary cholangitis. Clin Liver Dis 2018; 22(3): 508.
  8. 8. Eaton JE, Talwalkar JA et al. Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management. Gastroenterology 2013; 145(3): 521-36.
  9. 9. ClinicalTrials. A randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study evaluating the efficacy and safety of baricitinib (LY3009104) in patients with primary biliary cholangitis who have an inadequate response or are intolerant to UDCA. https://clinicaltrials.gov (Søk: 22. januar 2019)