Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2019; spm.nr. 5863, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 10.10.2019

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

CBD-olje og migrene

Dato for henvendelse: 10.10.2019

RELIS database 2019; spm.nr. 5863, RELIS Nord-Norge.

SPØRSMÅL: Jeg ønsker råd i forhold til interaksjoner og forskning/empiri.

Det gjelder kvinne i 20-årene med følgende diagnoser: bipolar lidelse, allergi, hypotyreose, migrene og smerteproblematikk (nakke/rygg, angivelig «skjev rygg»). Hun har vært hos nevrolog og fått utskrevet Relpax (elatriptan) og Pinex Forte (paracetamol, kodein). Påbegynt Botox-behandling for noen måneder siden. Prøvd «alt» av migrene-medisiner som finnes på markedet (f.eks. Maxalt (rizatriptan), metoprolol (forebyggende), Imigran (sumatriptan), Naramig (naratriptan) etc.) med dårlig effekt. Hun har ett anfall per måned med varighet over flere dager. Hun går til behandling hos utenlandsk kiropraktor som har foreslått CBD-olje (cannabidiol) som smertebehandling, primært mot muskel/skjelettsmerter, men pasienten har selv vært på internett og lest at CBD-olje også har god smertelindring mot migrene. Hun har kjøpt preparatet CBD-olja 300 mg (3%) i helsekostforretning i Sverige, produsert av Nordic–Remedi AB. Hun ble rådet å ta 3 dråper daglig og har brukt det i overkant av en uke. Undertegnede kjenner ikke til slik indikasjon (migrene) for CBD olje.

Pas bruker følgende faste medikamenter: Lamictal (lamotrigin) 200 mg, Brintellix (vortioksetin) 20 mg, Levaxin (levotyroksin) 50 mikrogram, Telfast (feksofenadin) 180 mg. Ved behov bruker hun Relpax (elatriptan) 40 mg, Pinex Forte 500mg/30 mg, paracetamol inntil 2 gram.

Spørsmål:
- Hva er empiri i forhold til CBD og smertebehandling ved migrene?
- Er det eventuelle interaksjoner med øvrige medikamenter?

SVAR: CBD og smertebehandling ved migrene
CBD har en rekke farmakologiske mål som postulerer både effekt og bivirkninger. Det er identifisert to cannabinoidreseptorer, CB1 og CB2, som er assosiert med ulike effekter på kognisjon, hukommelse, analgesi, appetitt og immunfunksjon (1). I motsetning til THC (tetrahydrocannabinol) aktiverer CBD ikke cannabiniodreseptorene, noe man antar forklarer CBDs manglende psykotrope effekt. CBD har imidlertid vist seg vist seg å samhandle med eller forstyrre en rekke endocannabinoide-, samt ikke-endocannabinoidesignaleringssystemer (2). En nylig publisert oversiktsartikkel angir at CBD kan være en invers agonist av CB2, som er implisert i immunforsvaret, og på den måten gi antiinflammatoriske effekter. Videre antas det at CBD blant annet har agonistaktivitet på serotoninreseptorer (5-HT1A/2A/3A), antagonistaktivitet på adrenerge- og opioidreseptorer, samt kan hemme opptak av noradrenalin, dopamin, serotonin og GABA. CBD har også en rekke ionekanaleffekter (3).

CBD og migrene
Dokumentasjon på bruk av CBD for migrene er begrenset. Tilgjengelige studier har hovedsakelig undersøkt effektene av kombinert CBD og THC. Det er foreløpig ingen publiserte studier der effekten av bare CBD på migrene er undersøkt. Det er på teoretisk grunnlag foreslått at migrene (og en rekke andre tilstander) kan skyldes ubalanse i endocannabinoidsystemet, og at eksogen tilførsel av CBD dermed kan være fordelaktig symptomatisk. Objektive bevis for denne teorien og formelle studier mangler imidlertid (4). I tillegg er det foreslått at effektene på reseptorene og ionekanalene nevnt over kan være fordelaktig ved behandling av migrene (5). Så vidt vi kan se er dette så langt hypoteser.

CBD mot smerter
RELIS har tidligere utredet bruk av CBD mot smerter (relis). Det er nylig publisert en artikkel i Tidsskriftet hvor studier om bruk av cannabidiol (CBD) mot ulike sykdomstilstander ble omtalt. I følge forfatterne av denne artikkelen kan cannabinoider ha potensial som tilleggsbehandling ved enkelte sykdommer, særlig for alvorlig syke pasienter som ikke responderer på eller har utilstrekkelig effekt av konvensjonell terapi. Imidlertid har studiene svakheter som liten effektstørrelse for de fleste av de undersøkte tilstandene, redusert generaliserbarhet grunnet stor diversitet i anvendt produkt og små studiepopulasjoner. For mange av sykdommene er det kun målt subjektivt opplevd bedring, hvilket gjør resultatene mindre pålitelige (6-7).

Forfatterne av artikkelen nevnt over har funnet to studier som omtaler behandling av kroniske smertetilstander med cannabinoider. Begge oppsummeringene konkluderer med at evidensen for positive effekter av cannabinoider i behandlingen av kroniske smertetilstander er beskjeden, og at den trolig blir overskygget av risikoen for bivirkninger (6-7).

Interaksjoner
Vi har ikke funnet dokumentasjon på at interaksjoner mellom CBD og pasientens legemidler er undersøkt. Det er generelt relativ få interaksjonsstudier på CBD og legemidler, men CBD har både farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper som gir potensial for legemiddelinteraksjoner (1-3, 8). Ulike kilder angir noe ulik informasjon om hvilke farmakokinetisk interaksjoner man kan predikere ved kombinasjon av CBD med legemidler.

Et anerkjent oppslagsverk om naturmidler angir at in vitro- og dyreforsøk har vist at CBD hemmer CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C19, 2C9, 2D6, 3A4 og 3A5. I humane studier har CBD blitt assosiert med forhøyede serumnivåer av legemidler som er metaboliseres via CYP2C9, 2C19 og 3A4, men humane data på de andre enzymsystemene mangler (2).

En nylig publisert oversiktsartikkel har gjennomgått produktomtalene til godkjente CBD-produkter (Sativex (THC + CBD) og Epidiolex (kun CBD 100 mg/mL)) og annen tilgjengelig litteratur. I tillegg til enzymsystemene over oppgir denne kilden at CBD også i varierende grad påvirker CYP450-isoezymene 2C8, 2E1 og 2C8. Preparatomtalen til Epidiolex (CBD) antyder også en mulig dobbel hemmende/induserende effekt av CYP1A2 og -2B6 (3).

I tillegg antyder produktomtalene og andre aktuelle kilder at CBD har hemmende effekt i klinisk relevante doser på UGT1A9 og UGT2B7. UGT enzymer katalyserer blant annet glukuroniering av xenobiotika (2-3, 8).

Potensiell farmakokinetiske interaksjoner med pasientens legemidler
Under nevner vi de av pasientens legemidler der det ut fra et teoretisk grunnlag kan oppstå farmakokinetiske interaksjoner med CBD.

Lamotrigin metaboliseres av UGTer. Legemidler som induserer eller hemmer glukuronidering kan derfor påvirke utskillelsen av lamotrigin (9). Som nevnt over kan CBD hemme enkelte UGTer (3), noe som teoretisk kan bety økt plasmakonsentrasjon av lamotrigin. Paracetamol metaboliseres også via glukuronidering.

Eksponering for vortioksetin øker når den kombineres med hemmere av CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 (9). CBD kan potensielt hemme flere av disse enzymene, noe som i så fall vil kunne medføre økt eksponering for vortioksetin.

Potensiell farmakodynamiske interaksjoner med pasientens legemidler
Både CBD, lamotrigin, feksofenadin, kodein, og vortioksetin har CNS-depressive effekter som kan påvirke evnen til å utføre oppgaver (2, 10). Vanlige bivirkninger ved bruk av CBD inkluderer transaminasestigning, sedasjon, søvnforstyrrelser, infeksjoner og anemi (2, 3), noe vi også bør tas med i vurderingen ved samtidig bruk av legemidler og CBD.

CBD-olje
Svenske myndigheter har slått fast at produkter som inneholder CBD er legemidler. CBD brukes til å behandle forskjellige sykdommer, og produktene blir også solgt til dette formålet. Legemiddellovgivningen krever at legemidler må godkjennes eller registreres. Disse produktene er ikke godkjent, og salg er derfor ikke tillatt. Avgjørelsene inkluderer: oljer, kapsler og inhalasjonsløsninger som inneholder CBD (11).

I følge nettsiden til CBD-olja fra Nordic-Remedi AB inneholder produktet CBD utvunnet fra hamp (12), og vil etter vår vurdering omfattes av lovverket.

I Norge har Legemiddelverket foreløpig ikke satt en rådgivende grense for hvilken mengde eller dosering av CBD som gjør at et produkt generelt blir ansett som legemiddel. Det er ikke bare mengde CBD som vil avgjøre hvorvidt et konkret produkt vil anses som legemiddel eller ikke-legemiddel. Produkter som fremstår som legemidler, enten ved påstander, bilder eller lignende, eller som det opplyses om at inneholder legemiddelstoffer, blir ansett som legemidler. Mer om lovverket rundt CBD kan leses på Legemiddelverkets nettsider (13).

KONKLUSJON
Evidens for bruk av CBD i smertebehandling ved migrene mangler. CBD har en rekke farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper som kan gi opphav til interaksjoner med pasientens legemidler.

Referanser
  1. 1. Qian Y, Gurley BJ et al. The potential for pharmacokinetic interactions between cannabis products and conventional medications. J Clin Psychopharmacol 2019; 39(5): 462-471.
  2. 2. Natural Medicines. Cannabidiol. http://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 17. juli 2019).
  3. 3. Brown JD, Winterstein AG. Potential adverse drug events and drug-drug interactions with medical and consumer cannabidiol (CBD) use. J Clin Med 2019; 8(7).
  4. 4. Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: Current research supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel, and other treatment-resistant syndromes. Cannabis Cannabinoid Res 2016; 1(1): 154-165.
  5. 5. Baron EP. Comprehensive review of medicinal marijuana, cannabinoids, and therapeutic implications in medicine and headache: What a long strange trip It's been …. Headache 2015; 55(6): 885-916.
  6. 6. RELIS database 2019; spm.nr. 11982, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  7. 7. Teigen, IA, Serkland TT, et al. Bør flere tilbys behandling med cannabinoider? Tidsskr Nor Legeforen. (Publisert: 23. september 2019)
  8. 8. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 07.10.2019).
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: Lamictal, b: Paracet, c: Brintellix, d: Levaxin. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 7. oktober 2019).
  10. 10. BNF interactions. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 07.10.2019).
  11. 11. Lakemedelsverket. CBD-produkter ska följa läkemedelslagen. https://lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER---2018/CBD-produkter-ska-folja-lakemedelslagen/ (Publisert 4. april.2019)
  12. 12. http://nordicremedi.com/
  13. 13. Statens legemiddelverk. Informasjon om cannabidiol (CBD) for virksomheter. Regulering av CBD-produkter i Norge. Oppdatert: 20.02.2019