Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: [email protected]
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2022; spm.nr. 6903, RELIS Nord-Norge

Publisert: 04.02.2022

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Farmakokinetiske og -dynamiske forskjeller mellom deksamfetamin og lisdeksamfetamin

Dato for henvendelse: 04.02.2022

RELIS database 2022; spm.nr. 6903, RELIS Nord-Norge.

SPØRSMÅL: Henvendelse fra produktsjef i et legemiddelselskap, med spørsmål om forskjeller mellom deksamfetamin og lisdeksamfetamin (prodrug for deksamfetamin):
1. Hvilke farmakokinetiske forskjeller av klinisk betydning er det mellom disse preparatene?
2. Har lisdekdsamfetamin en forlenget eller en forskjøvet effekt sammenlignet med deksamfetamin?
3. Hvor hurtig skjer omdanningen fra lisdeksamfetamin til deksamfetamin?

SVAR: Amfetamin er et sentralstimulerende middel som brukes ved behandling av pasienter med ADHD. Det finnes i to kjemiske former, såkalte enantiomerer, hvorav deksamfetamin er den høyredreiende formen og levoamfetamin er den venstredreiende. Deksamfetamin har mer potent effekt på sentralnervesystemet og foretrekkes derfor i ADHD-behandling. Lisdeksamfetamin er et inaktivt prodrug som omdannes til den aktive substansen deksamfetamin. Deksamfetamins effekt på pasienter med ADHD medieres trolig via økning i dopaminerg og noradrenerg nevrotransmisjon i prefrontal cortex (1).

Spørsmål 1: Farmakokinetiske forskjeller
I preparatomtalen til Attentin (deksamfetamin) er det oppgitt at tid fra inntak til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) er ca. 1,5 time og gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) ca. 10,2 timer (2). Tilsvarende parametere for deksamfetamin omdannet fra lisdeksamfetamin i produktet Elvanse er henholdsvis ca. 3,7 timer og 11,0 timer (3). Deksamfetamin fra lisdeksamfetamin oppnår altså maksimal plasmakonsentrasjon ca. halvannen time senere enn ved direkte administrering av den aktive formen deksamfetamin.

Nylig viste RELIS til at det ikke foreligger direkte effektsammenligninger av deksamfetamin og lisdeksamfetamin (4). Vi har imidlertid funnet to små studier som direkte sammenligner farmakokinetiske forhold mellom deksamfetamin og lisdeksamfetamin.

En liten, randomisert og dobbeltblindet crossover-studie (N=9 menn) fra 2009 sammenlignet farmakokinetikken etter intravenøs administrering av ekvimolare doser av den aktive formen deksamfetamin (10 og 20 mg) og prodruget lisdeksamfetamin (25 og 50 mg) (5). Forfatterne, Jasinski og Krishnan, viste en markant lavere maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) ved deksamfetamin fra direkte administrering enn ved deksamfetamin fra lisdeksamfetamin (105 ng/ml ved 20 mg deksamfetamin og 38,9 ng/ml ved 50 mg lisdeksamfetamin). Tmax for deksamfetamin omdannet fra lisdeksamfetamin var ca. 1,7 timer senere enn ved direkte inntak av den aktive formen deksamfetamin (5), som samsvarer med sammenligningen av Tmax i SPC’ene (2,3). Total eksponering for deksamfetamin var imidlertid noe høyere ved administrering av den aktive formen deksamfetamin enn ved lisdeksamfetamin, selv om dette ikke ble testet statistisk i studien: areal under kurve (AUC) var 681,4 vs 562,7 t*ng/ml ved henholdsvis 20 mg deksamfetamin og 50 mg lisdeksamfetamin (5).

I en systematisk oversiktsartikkel fra 2014 argumenterer Coghill og medforfattere for at en slakere stigning i plasmakonsentrasjonen av deksamfetamin mulig kan være årsaken til at prodruget lisdeksamfetamin kan ha lavere misbrukspotensiale enn den aktive formen deksamfetamin (6). I 2009 gjennomførte Jasinski og Krishnan en randomisert, dobbeltblindet crossover-studie av 36 rusavhengige. De fant at ved administrering av ekvimolare perorale doser av deksamfetamin (40 mg) og lisdeksamfetamin (100 mg) var det signifikant lavere «drug liking» ved inntak av lisdeksamfetamin (7). Forfatterne av studien spekulerte i om dette kunne ha farmakokinetiske årsaker relatert til lengre Tmax fordi prodruget må omdannes i blodet (7). Det ble ikke målt plasmakonsentrasjoner i denne studien, som må ansees som en svakhet. Vi gjør oppmerksom på at studiene til Coghill og til Jasinski og Krishnan har tilknytning til industrien.

Hovedbudskapet ovenfor sammenfaller med tidligere utredninger fra RELIS (8-12), som refererer til Jasinski og Krishnans studier enten primært eller via sekundærkilder (5,7). Dolder og medarbeidere stiller imidlertid spørsmål ved disse funnene. I en nyere, dobbeltblindet crossover-studie fra 2017 sammenlignet de farmakokinetiske parametere etter peroralt inntak av ekvimolare doser deksamfetamin og lisdeksamfetamin (henholdsvis 40 mg og 100 mg) (13). Studien inkluderte 24 friske menn og kvinner, og i motsetning til Jasinski og Krishnans studie av 12 rusavhengige menn som fikk intravenøse doser, fant denne studien ingen signifikante forskjeller i Cmax og AUC (13). Dolder og medarbeidere fant ingen antydninger til slakere plasmakonsentrasjonsstigning; tvert imot var konsentrasjon-tid-kurven for begge preparatene like i form, med en høyreforskyvning av kurven for lisdeksamfetamin, konsistent med senere Tmax og omdanning til aktiv substans. I motsetning til resultatene fra Jasinski og medarbeideres studie av 36 rusavhengige og «drug liking», fant Dolder og medarbeidere ingen forskjeller i «drug liking» mellom preparatene hos friske forsøkspersoner (13). «Drug liking» var forskjøvet noe tidsmessig ved inntak av lisdeksamfetamin, også det i overenstemmelse med senere Tmax. Forfatterne konkluderer derfor med at misbrukspotensialet av oral lisdeksamfetamin i de doser de har undersøkt sannsynligvis er lik som for tilsvarende doser av deskamfetamin (13).

Resultatene fra de to farmakokinetiske studiene er noe motstridende med hensyn til Cmax, AUC og form på plasmakonsentrasjonskurvene (5,13). Vi gjør imidlertid oppmerksom på at studiene hadde ulik administrasjonsmåte og dosering av deksamfetamin og lisdeksamfetamin. Videre er det mulig at det finnes kliniske studier som vi ikke har tilgang på. Oppsummert finner vi altså ikke nok evidens for å kunne slå fast noe bestemt om forskjeller i farmakokinetikken ved de to preparatene, foruten det som allerede er kjent i SPC’ene: lisdeksamfetamin oppnår Cmax for deksamfetamin omtrent halvannen time senere enn ved inntak av den aktive formen deksamfetamin (2,3,5,13).

Spørsmål 2: Har lisdeksamfetamin en forlenget eller forskjøvet effekt sammenlignet med deksamfetamin?
All den tid deksamfetaminet i begge preparatene har omtrent lik t1/2, vil en kunne resonnere at lisdeksamfetamin har en forsinket, men ikke nødvendigvis lengre effekt. I en oversiktsartikkel fra 2016 viser Ermer og medarbeidere til at deksamfetamin gir raskere symptomkontroll, men at lisdeksamfetamin har en lengre effektvarighet (14). En rekke studier viser at deksamfetamin sjelden har klinisk effekt på ADHD-symptomer utover 4-6 timer, mens lisdeksamfetamin har vist klinisk effekt opp mot 12-14 timer (14). Ermer og medarbeidere spekulerer i om en eventuelt slakere stigning i plasmakonsentrasjon av deksamfetamin omdannet fra lisdeksamfetamin gir mindre grad av akutt toleranseutvikling (takyfylaksi), sammenlignet med direkte administrering av den aktive formen deksamfetamin. Ettersom terapeutisk effekt ofte korrelerer med stigning i plasmakonsentrasjon, kan dette være en potensiell forklaring på den rapporterte mer langvarige effekten ved lisdeksamfetamin. Resultater fra Dolder og medarbeideres farmakokinetiske studie viser imidlertid til en lik stigning i plasmakonsentrasjon og lik akutt toleranseutvikling for deksamfetamin fra både lisdeksamfetamin og ved direkte administrering (13). Vi finner altså motstridende farmakokinetiske forklaringer for den klinisk dokumenterte forskjellen i varighet av effekt av preparatene, men må ta høyde for at det kan være farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske studier vi ikke har tilgang på.

Spørsmål 3: Hvor hurtig skjer omdanning fra lisdeksamfetamin til deksamfetamin?
Inaktivt lisdeksamfetamin omdannes enzymatisk primært av røde blodceller til den essensielle aminosyren l-lysin og den aktive substansen deksamfetamin. De røde blodcellene har høy kapasitet for metabolisme og kliniske tilstander som påvirker hematokrit påvirker omdanningen i liten grad (15). Etter peroral administrasjon av lisdeksamfetamin er deksamfetamin blitt detektert i portalvenesystemet kort tid etter inntak, som indikerer at omdanningen starter raskt og umiddelbart etter absorpsjon (15). Studier viser at lisdeksamfetamin har en Tmax på ca. 1-2 timer, og elimineres deretter raskt med en t1/2 på ca. 0,4-0,8 timer (14). Plasmakonsentrasjonen av deksamfetamin stiger parallelt med den stigende plasmakonsentrasjon av lisdeksamfetamin, hvilket reflekterer den raske omdanningen av prodruget i blodet (14).

Hva skal man da velge?
I litteraturen diskuteres farmakokinetiske aspekt som kan ha betydning for effekt og risiko for bivirkninger, men dette er ikke eksplisitt vurdert i nasjonal faglig retningslinje for ADHD. Her angis det at studier viser at prosentandelen som har positive effekter er høyest ved utprøving med sentralstimulerende midler sammenliknet med atomoksetin og guanfacin, men det differensieres ikke på hvorvidt metfylfenidat, deksamfetamin eller lisdeksamfetamin fortrinnsvis bør velges ved oppstart (16). Valget gjøres ut fra ønsker fra pasient/pårørende, forskjeller i tid for effekt, varighet av effekt, bivirkningsprofil, misbrukspotensiale og annet (16). Hva som er egnet hos enkeltpasient blir en vurdering kliniker må avgjøre, basert på utprøving og pasientens symptomer/tegn.

KONKLUSJON: Deksamfetamin fra lisdeksamfetamin har senere Tmax enn deksamfetamin som er direkte administrert. Farmakokinetiske forskjeller av betydning for effekt og risiko for bivirkninger utover dette er vanskelig å fastslå på grunn av få studier som har inkludert et begrenset antall forsøkspersoner som er fulgt opp i kort tid etter enkeltdoser av legemidlene. Det er rapportert en forlenget effektvarighet for lisdeksamfetamin, men årsaken til dette er ikke kjent. Omdanningen fra lisdeksamfetamin til deksamfetamin skjer hurtig og er ikke påvirket av kliniske tilstander som rammer de røde blodcellene.

Interessekonflikter i de omtalte studiene
Ermer og medarbeidere (14): studien ble finansiert av Shire og hovedforfatter er ansatt og eier aksjer i selskapet. Shire produserer Elvanse og Aduvanz (lisdeksamfetamin).
Coghill og medarbeidere (6): redaktørarbeidet ble finansiert av Shire og medforfattere av studien ansatt i og eier aksjer i Shire. Shire produserer Elvanse og Aduvanz (lisdeksamfetamin).
Jasinski og Krishnan (5,7): studiene er støttet av New River Pharmaceuticals og Shire Development Inc. Shire produserer Elvanse og Aduvanz (lisdeksamfetamin).


Denne henvendelsen ble innsendt til RELIS fra farmasøytisk industri. Vi gjør derfor oppmerksom på at utredninger/vurderinger fra RELIS er ment å besvare konkrete henvendelser med betydning for pasientbehandling. Bruk i markedsføringssammenheng (eksempelvis reklame til helsepersonell) bør derfor ikke forekomme. I følge legemiddelforskriften (Forskrift om legemidler, kap 13) skal alle former for reklame for et legemiddel samsvare med opplysningene i preparatomtalen som er godkjent av Statens legemiddelverk. Sitater, tabeller og andre illustrasjoner hentet fra medisinske tidsskrifter eller vitenskapelige arbeider skal for å kunne benyttes i materiellet som oppgis i første ledd, gjengis lojalt med nøyaktig kildeangivelse. Medisinske tidsskrifter skal ha faglig kvalitetssikring (fagfellevurdering). Vitenskapelige arbeider skal ha gjennomgått faglig kvalitetssikring (fagfellevurdering) og være publisert. Publisering på RELIS sine nettsider er ikke regnet som publisering i medisinsk tidsskrift. Det brukes heller ikke fagfellevurdering før slik publisering.

Referanser
  1. 1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Metylfenidat og lisdeksamfetamin/deksamfetamin/amfetamin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. januar 2017).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Attentin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. mai 2021).
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Elvanse. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. juni 2021).
  4. 4. RELIS database 2019; spm.nr. 7578, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  5. 5. Jasinski D, Krishnan S. Human pharmacology of intravenous lisdexamfetamine dimesylate: abuse liability in adult stimulant abusers. J Psychopharmacol. 2009;23(4):410-418.
  6. 6. Coghill DR, Caballero B et al. A systematic review of the safety of lisdexamfetamine dimesylate. CNS Drugs. 2014;28(6):497-511.
  7. 7. Jasinski D, Krishnan S. Abuse liability and safety of oral lisdexamfetamine dimesylate in individuals with a history of stimulant abuse. J Psychopharmacol. 2009;23(4):419-427.
  8. 8. RELIS database 2014; spm.nr. 10, LUPP. (www.relis.no).
  9. 9. RELIS database 2021; spm.nr. 8533, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  10. 10. RELIS database 2017; spm.nr. 8156, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no).
  11. 11. RELIS database 2020; spm.nr. 14246, RELIS Vest. (www.relis.no).
  12. 12. RELIS database 2015; spm.nr. 5240, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no).
  13. 13. Dolder PC, Strajhar P et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects. Front Pharmacol. 2017;8:617.
  14. 14. Ermer JC, Pennick M et al. Lisdexamfetamine Dimesylate: Prodrug Delivery, Amphetamine Exposure and Duration of Efficacy. Clin Drug Investig. 2016 May;36(5):341-56.
  15. 15. Pennick M. Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and its enzymatic conversion to d-amphetamine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6(1):317-327
  16. 16. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/adhd (Sist oppdatert: 08. desember 2021).