Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00
Telefontid: 08:30 - 16:00 hverdager.
E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 10574, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 27.09.2018

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Bivirkninger ved bruk av JAK-hemmere

Dato for henvendelse: 27.09.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 10574, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Farmasøyt har spørsmål om JAK-hemmere til behandling av RA. Hvilke produkter er godkjent i Norge, og er det mulig å rangere disse med tanke på effekt og bivirkninger?

SVAR: KONKLUSJON
Det er to JAK-hemmere tilgjengelige på markedet per nå, baricitinib (Olumiant) og tofacitinib (Xeljanz). Vi har ikke funnet studier der tofacitinib og baricitinib sammenliknes direkte. Vi kan derfor ikke gjøre noen rangering av de to når det gjelder effekt og bivirkninger. Det er utført flere kliniske studier på tofacitinib enn på baricitinib. Typen bivirkninger av de to legemidlene fremstår imidlertid som relativt like. Den fullstendige preparatomtalen til tofacitinib har en mer omfangsrik bivirkningsliste enn preparatomtalen til baricitinib. Vi kan likevel ikke konkludere at omfanget eller frekvensen av bivirkninger skal være ulikt. Det anerkjente farmakologiske tidsskriftet Prescrire har vurdert at tofacitinib og baricitinib ikke er mer effektive enn adalimumab (Humira) eller har en gunstigere bivirkningsprofi,l og vurderer det slik at foreløpig ikke er tilstrekkelig med argumenter for å foretrekke JAK-hemmere over adalimumab.

JAK –hemmere til behandling av RA
Det er to JAK-hemmere tilgjengelige på markedet per nå, baricitinib (Olumiant) og tofacitinib (Xeljanz). Flere er under vurdering (upadacitinib og filgotinib). Olumiant fikk markedsføringstillatelse i februar 2017 og Xeljanz i mars 2017. De har dermed vært på markedet i kun 1,5 år. Begge preparatomtalene er av SLV merket med svart trekant for å formidle at legemidlene er under særlig overvåkning med tanke på å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig (1,2). Olumiant har indikasjon RA (1), mens Xeljanz har indikasjon RA og psoriasisartritt i Norge (2), samt ulcerøs kolitt i USA (3).

JAK-hemmerne er ikke proteiner, og klassifiseres dermed ikke som biologiske medisiner. En fordel som er beskrevet for JAK-hemmerne er at de administreres oralt, til forskjell fra adalimumab. Den terapeutiske effekten og relative sikkerheten for baricitinib og tofacitinib fremstår liknende til de biologiske sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidlene (DMARDs). Dette inkluderer bivirkninger som økt infeksjonsrisiko, avvikende leverfunksjonsprøver, nøytropeni, hyperlipidemi og mulig økt serum kreatinin. Det er et signal om økt forekomst av herpes zoster ved bruk av tofacitinib. Det er videre uavklart hvorvidt- og i hvilken grad – bruk av JAK-hemmere øker risikoen for malignitet i noe annen grad enn andre immunmodulerende legemidler. Videre er det rapportert om DVT, lungeemboli og gastrointestinal perforasjon hos pasienter på JAK-hemmere (1- 3).

Det anerkjente franske farmakologiske tidsskriftet Prescrire har skrevet en vurdering av tofacitinib og baricitinib i mars og april-utgavene i år. Her konkluderer de at JAK-hemmerne ikke bringer noe nytt på banen for RA-pasienter. De fremhever at det ikke er vist at tofacitinib eller baricitinib er mer effektive enn andre immundempende midler, eller at sikkerhetsprofilen er mer fordelaktig. De påpeker bivirkningene; alvorlige infeksjoner, hematologiske effekter, tarmperforasjon, muskelplager og mulig karsinogenitet, og mener at fordelen ved oral administrasjon ikke er et tilstrekkelig argument for å foretrekke tofacitinib, eller baricitinib, over andre, proteinbaserte medikamenter, som for eksempel adalimumab (Humira) (4,5).
Vi vil i det videre presentere noen av de studiene som er utført på de ulike medikamentene.

Tofacitinib
Effekten og sikkerheten til tofacitinib er studert i 7 randomiserte, kontrollerte, dobbelt-blinde fase III- studier hos pasienter med RA. Lengste studievarighet var 2 år. Detaljer om studiene er oppgitt i den fullstendige prepratomtalen (2), UpToDate (3) og i Prescrire (4). I kun to av studiene ble tofacitinib direkte sammenliknet med TNF-alfa-hemmeren adalimumab (Humira). Disse studiene viste at den kliniske effekten av tofacitinib var tilsvarende som for adalimumab.

Resultatene fra to store fase III-studier presenteres her for å illustrerer effekten av tofacitinib: I den ene ble tofacitinib gitt i monterapi i en randomisert studie med 611 pasienter som hadde inadekvat behandlingsrespons til minst ett ikke-biologisk eller biologisk DMARD. Både en dose på 5 mg to ganger daglig og en dose på 10 mg to ganger daglig viste klinisk og statistisk signifikant reduksjon i tegn og symptomer på aktiv RA etter tre måneders behandling. Alvorlige infeksjoner var mer vanlig hos de som fikk behandling med tofacitinib, det samme var økte nivåer av LDL-kolesterol og leverenzymer, serum kreatinin og neutropeni. En annen randomisert studie som involverte 717 pasienter, viste at tofacitinib og adalimumab hadde liknende, positiv effekt sammenliknet med placebo etter 6 måneders bruk, hos pasienter med aktiv RA og med utilfredsstillende respons på metotreksat (MTX), og som fortsatte MTX –behandlingen sammen med tofacitinib eller adalimumab. I denne studien så man neutropeni, mild anemi, forhøyede leverenzymer samt små økninger i serum kreatinin og LDL- og HDL-kolesterol som bivirkninger. Alvorlige infeksjoner forekom hos mellom 1,5% (adalimumab) og 4% (tofacitinib 10 mg x2 daglig) av pasientene.

Baricitinib
Den kliniske evalueringen av baricinib omfatter tre kliniske studier. Disse var randomiserte, dobbelt-blindede studier hvorav baricitinib i to studier ble sammenliknet med placebo og i en studie med adalimumab. Resultatene viste at baricitinib er mer effektivt enn placebo hos pasienter med utilstrekkelig respons på konvensjonelle DMARDs. I studien der baricitinib ble sammeliknet med adalimumab, viste resultatet at baricitinib ikke fremstår å ha bedre effekt enn adalimumab (3,5).

Hos pasienter med aktiv RA og som hadde ingen eller minimal erfaring med DMARDs (både konvensjonelle og biologiske), ble det uført en randomisert studie med 588 pasienter. Denne studien viste at baricitinib 4 mg daglig i monoterapi var bedre enn MTX alene. Baricitinib alene eller sammen med MTX ga også større bedring av sykdomsaktivitet og fysisk funksjon sammenliknet med MTX alene, dette så tidlig som fra første uke av behandlingen. Sikkerheten var relativt lik i de tre gruppene, men infeksjoner og andre akutte tilstander var økt hos pasienter med kombinasjonsbehandling selv om det var for få hendelser til statistisk analyse. Bivirkninger var mindre økninger i serum kreatinin og LDL-kolesterol, samt reduserte nøytrofile granulocytter.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Olumiant. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 25. september 2018).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xeljanz. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 25. september 2018).
  3. 3. Burmester GR- Overview of biologic agents and kinase inhibitors in the rheumatic diseases. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no. (Sist oppdatert: 11. September 2018).
  4. 4. Redaksjonen i Prescrire. Tofacitinib (Xeljanz) et polyarthrite rhuamtoide. Rev Prescrire 2018; 38(414):249-50.
  5. 5. Redaksjonen i Prescrire. Baricitinib (Olumiant) et polyarthrite rhumatoide. Rev Prescrire 2018; 38(413):171-2.