Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00
Telefontid: 08:30 - 16:00 hverdager.
E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 10847, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 28.11.2018

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Hvorfor er sulfonylurea kontraindisert ved hjerte/karsykdom

Dato for henvendelse: 28.11.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 10847, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Hvorfor er sulfonylurea kontraindisert ved hjerte og karsykdom?

SVAR: I preparatomtalen fra Statens legemiddelverk for sulfonylurea (Amaryl) under punkt 4.3 Kontraindikasjoner, er ikke hjerte og karsykdommer nevnt som kontrandikasjon (1). Vurderingen av bruk av sulfonylurea må baseres på individuelle vurderinger og den foreliggende dokumentasjon og anbefalinger fra Helsedirektoratet.
Det sentrale i all god terapi for pasienter med diabetes II er et individuelt tilpasset opplegg hvor livsstil, sunt kosthold og mosjon er grunnleggende. HbA1c målene bør også være individualiserte, men for mange er HbA1c< 7 % (53 mmol/mol) det beste. Hos eldre pasienter, pasienter med forventet nedsatt levealder, kjent kardiovaskulær sykdom, høy risiko for hypoglykemier eller pasienter som ikke når lavere HbA1c verdier på tross av et multippelt antidiabetikaregime, kan HbA1c 7 % - 8 % være korrekte nivåer (2).
Den overordnete farmakologiske målsettingen ved diabetes II er å redusere risikoen for mikrovaskulære (nefropatier, retinopatier, nevropatier) og redusere komplikasjoner ved makrovaskulære sykdommer (hjerteinfarkt, slag, perifer vaskulær sykdom) (3,4). Det er viktig å holde disse målsettingen klare ved ethvert medikamentvalg til pasienter med diabetes mellitus type 2 (DMII). Voksne med DMII har en opptil 2 ganger økt sannsynlighet for å dø av slag og hjerteinfarkt sammenlignet med voksne uten diabetes. Videre har de mer enn 40 ganger større sannsynlighetfor å dø av makrovaskulære enn av mikrovaskulære komplikasjoner til diabetes (5,6). På bakgrunn av dette er det vesentlig hvilket medikament man velger for ikke å øke risikoen for komplikasjoner for hjerte og karsykdommer. Begrunnelsen for metformin som førstevalg ved behandling av DMII, skyldes de dokumenterte effektene av medikamentet på risiko for hjerte og karsykdommer og mindre risiko for hypoglykemier. De samme begrunnelsene gjelder advarslene mot å bruke å sulfonylurea ved DMII og risiko for hjerte og karsykdommer eller ved manifest hjerte og karsykdom (1,7 ).

De fleste 2. valgskombinasjoner er omtrent like effektive i å senke glukosenivåene, men de har noe forskjellig profiler vedrørende hypoglykemier, vektøkning og effekt på hjerte og karsykdommer (8). I følge en systematisk oversikt og metaanalyse fra 2016 (referanse) er det en lavere kardiovaskulær dødelighet for metformin versus sulfonylurea. Kroppsvekten øker ved sulfonylurea, thiazolidinedioner og insulin, og hypoglykemier er mer hyppige ved sulfonylurea. Gastrointestinale bivirkninger var høyest ved GLP-analoger og genitale bivirkninger var høyest ved SGLT-2 hemmere. I studien er evidensen for all-cause mortalitet, kardiovaskulær mortalitet og mikrovaskulære komplikasjoner utilfredstillende og hadde lav styrke og var ikke tilstrekkelig for at man kunne konkludere på bakgrunn av det tilgjengelige materialet. I en multisenter, randomisert, dobbeltblindet studie placebokontrollert klinisk studie som sammenlignet effekter av metformin og sulfonylurea (glipizid) på kardiovaskulære endepunkter hos pasienter med DMII og hjertekar-sykdommer fant man at metformin ga en større reduksjon av alvorlige kardiovaskulære hendelser i løpet av en 5 års periode sammenlignet med sulfonylurea hos høyrisikopasienter (9). Studien indikerer enn potensiell fordel av metformin sammenlignet med sulfonylurea på kardivaskulære endepunkter hos høyrisikopasienter. Dette er en av grunnene til at man ikke anbefaler sulfonylurea til pasienter med høy risiko for kardiovaskulære sykdommer, eller hos pasienter som har en etablert hjerte og karsykdom. Den positive effekten på hjertekarlidelser av å senke HbA1c er kun bedre i de tilfellene man bruker livsstilsintervensjoner og metformin som monoterapi. Hos pasienter hvor multifarmakologiske behandlingsregimer er påkrevd for å oppnå HbA1c i normalområdet minskes fordelene, og risikoen for kardiovaskulære sykdommer øker. Veldig stram glukosekontroll (HbA1c 42-48 mmol/mol (6 % - 6.5 %)) i løpet av en 3-5 års periode viste seg enten å ikke være fordelaktig eller økte mortaliteten hos pasienter med DMII og kardiovaskulær sykdommer (10,11,12,13,14). Dette kan forstås det slik at en intensiv reduksjon av glukose hos høyrisikopasienter med DMII kan virke negativt på prognosen for hjerte og karsykdommer. I denne sammenheng er det viktig å påpeke at sulfonylurea er et potent blodsukkesenkende medikament som senker HbA1c med 1-2 % mens de andre nye antidiabetikaene kun senker Hba1C med opptil 1%.

I tilfeller hvor metformin ikke er tolerert eller GFR<30 ml/min1/3m2 må man vurdere å bruke et annet antidiabetikum. Ved renal insuffisiens anbefales det ikke å bruke sulfonylurea som elimineres renalt. En slik bruk vil kunne øke risikoen for hypoglykemier (15). Vi har kun funnet sammenlignende studier av monoterapier hvor det er vist at sulfonylurea kommer negativt ut i forhold til metformin med tanke på hjerte og karsykdommer. Flere av studiene er finansiert av legemiddelindustrien.

I Helsedirektoratets Retningslinjer for behandling av diabetes type 2 oppgis det at det vitenskapelige grunnlaget for å trekke konklusjoner om forskjeller i effekt på total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet mellom metformin monoterapi og andre blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi er svakt eller mangler(1,16).
Helsedirektoratets retningslinjer henviser til Cochrane-analysen fra 2014, hvor man ikke fant forskjell I total dødelighet mellom de forskjellige gruppene (metfomin og sulfonylurea). Det var inkludert 4560 pasienter. Sammenligningen mellom metformin og sulfonylurea på endepunktene all-cause mortalitet og/eller kardiovaskulær død viste ingen signifikant forskjell (17 ). Resultatene fra metaanalysen viser at sulfonylurea reduserte signifikant risiko for ikke-fatale makrovaskulære hendelser, men definisjonen av hendelsene varierte mellom de enkelte studiene (1,18). I vurderingen i Helsedirektoratets retningslinjer heter det: «Cochrane-analysen fra 2014 (Hemmingsen, 2014) fant at andre- og tredjegenerasjons SU ga redusert risiko for ikke-dødelige makrovaskulære hendelser sammenlignet med metformin (relativ risiko 0,67(konfidensintervall 0,48 – 0,93). Samtidig fant man en ikke signifikant økning i kardiovaskulær dødelighet hos dem som fikk SU i monoterapi sammenlignet med gruppen som fikk metformin (relativ risiko 1,47, konfidensintervall 0,61-6,66). «Trial sequential analyser» viste imidlertid at metaanalysen bare inkluderte en brøkdel av det antall hendelser som var nødvendige for å detektere eller utelukke en 10 % reduksjon ikke fatale makrovaskulære hendelser. Ingen av studiene i rapporten hadde heller dødelighet eller kardiovaskulære hendelser som primære utfall, men utfallene ble rapportert som adverse events (2).
I Cochrane analysen (Hemmingsen, 2014) er ADOPT-studien (Viberti, 2002) den klart største enkeltstudien og
påvirker derfor resultatene av metaanalysen i stor grad. Risikoen for sponsor bias er vurdert som stor i
denne studien. Heller ikke Bennett et al fant sikre forskjeller i ikke-fatal makrovaskulær sykdom mellom metformin monoterapi og andre blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi (Bennett WL, 2011)».
Vi ser at det er flere tolkninger og studier som trekker i forskjellige retninger med tanke på bruk av sulfonylurea og metformin. Retningslinjene fra Helsedirektoratet er for øvrig klare og anbefaler metformin som førstevalg ved diabetes II. Sulfonylurea står som 2. valg på lik linje med DPP4-hemmere, SGLT2-hemmere, GLP1-analoger og basalinsulin. Det anbefales å bruke et legemiddel der sikkerheten er dokumentert gjennom lang erfaring eller i kontrollerte langtidsstudier (19). I retningslinjene for valg av 2. valgsmedikament hos pasienter med diabetes II og hjertekarsykdommer er SGLT2-hemmeren empagliflozin og GLP1-analogen liraglutid satt opp som anbefalte medikamenter.

SGLT2-HEMMER:
I en oversiktsartikkel fra 2018 var konklusjonen at det var signifikant reduksjon (14 %) i de kombinerte endepunktene kardiovaskulære hendelser og død av kardiovaskulære årsaker, ikke-fatale myokard infarkter og ikke-fatale slag hos pasienter som ble behandlet med SGLT2-hemmerene canagliflozin/empagliflozin(20 ).
GLP1-ANALOG:
I en randomisert dobbeltblindet studie publisert i 2016 i New England Journal of Medicine inkluderte man pasienter med diabetes 2 med høy kardiovaskulær risiko. Den ene gruppen fikk placebo den andre gruppen fikk GLP1-analogen (Liraglutid). I denne time-to-event analysen så man på død av kardiovaskulær årsak, ikke-fatal myokard infarkt eller ikke-fatale slag. I studien var 9340 pasienter inkludert. Primære utfall var signifikant færre i pasientgruppen som fikk liraglutid (608 av 4668 pasienter) det vil si 13 %, sammenlignet med placebogruppen (694 av 4672) det vil si 14.9 % (21).

Vi mener på bakgrunn av den informasjon vi har hatt tilgjengelig at anbefalingene fra Helsedirektoratet om å bruke metformin som første medikamentelle valg til pasienter med diabetes2 er velbegrunnet i foreliggende dokumentasjon. Det foreligger informasjon som kan tyde på at sulfonylurea ikke nødvendigvis alltid har en negativ effekt på risiko for hjerte og karsykdommer, men det trengs flere studier som kan sammenligne flere antidiabetikaer med samme definerte endepunkter.
RELIS har flere ganger fått spørsmål angående sulfonylurea og hjertekarsykdommer og vi viser til disse for supplerende informasjon (22,23,24,25).

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Amaryl. http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 26.11.2018.
  2. 2. Helsedirektoratets retningslinjer for Diabetes. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes. Søkt 26.11.2018.
  3. 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
  4. 4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
  5. 5. Best Medical Practice. BMP. Type 2 diabetes in adults. Approach. Cardiovascular risk management. https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/24/management-approach#referencePop55. Søkt 26.11.2018.
  6. 6. Hansen MB, Jensen ML, Carstensen B. Causes of death among diabetic patients in Denmark. Diabetologia. 2012 Feb;55(2):294-302.
  7. 7. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: an update. Comparative Effectiveness Reviews, no. 173. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2016.
  8. 8. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016 Jun 7;164(11):740-51.
  9. 9. Hong J, Zhang Y, et al. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11.
  10. 10. Best Medical Practice. BMP. Type 2 diabetes in adults. Approach. https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/24/management-approach#referencePop55. Søkt 26.11.2018.
  11. 11. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, et al; ACCORD Study Group. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):818-28.
  12. 12. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72.
  13. 13. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.
  14. 14. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59.
  15. 15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Amaryl. http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 26.11.2018.
  16. 16. Bennett W, Maruthur N et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med. 2011 May 3; 154(9):602-13.
  17. 17. Hemmingsen B, Schroll J et al. Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ Open. 2014 Jul 22;2(3):E162-75.
  18. 18. Hemmingsen B, Schroll J et al. Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ Open. 2014 Jul 22;2(3):E162-75.
  19. 19. Helsedirektoratets retningslinjer for Diabetes. Kapittel 5.2.4 Valg av blodsukkersenkende legemiddel etter metformin ved diabetes type 2.https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes. Søkt 26.11.2018.
  20. 20. Guthrie R. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2018 Mar;130(2):149-153.
  21. 21. Marso S, Daniels G et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
  22. 22. RELIS database 2018; spm.nr. 10775, RELIS Sør Øst. (www.relis.no).
  23. 23. RELIS database 2018; spm.nr. 12867, RELIS Vest. (www.relis.no).
  24. 24. RELIS database 2018; spm.nr. 12868, RELIS Vest. (www.relis.no).
  25. 25. Bratberg A, Andreassen L et al. Nye anbefalinger for behandling av Diabetes type 2. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2018;8.22-3.