Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2020; spm.nr. 12421, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 23.01.2020

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Når bør statinbehandlingen gjenopptas etter opphold ved makrolidkur?

Dato for henvendelse: 23.01.2020

RELIS database 2020; spm.nr. 12421, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Spørsmål fra en farmasøyt: Noen makrolidantibiotika interagerer med en del legemidler gjennom hemming av CYP3A4. En vanlig tilnærming ved samtidig behandling med f.eks. statiner er å redusere dose/seponere legemidlet i behandlingstiden. Spørsmålsstiller finner ikke noe informasjon om hvorvidt enzymhemmingen er reversibel eller ikke, og om det er slik at man kan gjenoppta behandlingen f.eks. en dag etter en erytromycinkur eller om man bør vente lenger for å sikre at man reduserer risikoen for interaksjonen. Har RELIS noe informasjon om dette?

SVAR: Oppsummering
Makrolider som klaritromycin og erytromycin hemmer leverenzymet CYP3A4 irreversibelt. Det vil si at kroppen må syntetisere nye enzymer for å gjenopprette enzymaktiviteten. En nylig publisert review-artikkel råder derfor til at man har opphold i behandlingen med simvastatin, lovastatin og atorvastatin til og med 14 dager etter avsluttet antibiotikabehandling med klaritromycin før man gjenopptar statinbehandlingen.

Vi har ikke funnet tilsvarende konkrete råd for behandling med erytromycin, men samme forholdsregler kan likevel følges ved behandling med erytromycin som for klaritromycin. På bakgrunn av at klaritromycin og erytromycin også hemmer transportørproteiner som er viktige for transport av flere statiner bør man også følge samme forsiktighetsregel ved kombinasjon av klaritromycin eller erytromycin og pravastatin.

Bakgrunn
Irreversibel hemming
Klaritromycin og erytromycin er makrolider som hemmer leverenzymet CYP3A4. Klaritromycin betegnes som en sterk hemmer, og erytromycin en moderat eller sterk hemmer (1-3). CYP3A4 er viktig for metabolisme (nedbrytning) av en rekke legemidler, deriblant lovastatin, simvastatin og til en viss grad atorvastatin. Kombinasjonsbehandling av nevnte makrolider og statiner øker konsentrasjonen av statinene i kroppen, som igjen øker risikoen for bivirkninger som myopati og rabdomyolyse (1).

CYP3A4 demetylerer makrolidene til nitrosoalkener, som da kan danne et stabilt og inaktivt metabolittkompleks sammen med enzymet. Denne prosessen kalles en «mekanismebasert hemming» og er irreversibel (2). Mekanismebasert hemming av CYP3A4 har større sannsynlighet for å forårsake legemiddelinteraksjoner av stor klinisk relevans enn reversibel hemming, da kroppen ikke vil overvinne denne hemmingen før nye CYP3A4-enzymer er syntetisert (2,3).

Mye tyder på at makrolider hemmer metabolismen av statiner via flere mekanismer. Legemiddeltransportørene OATP1B1 og OATP1B3 er viktige for at statiner skal tas opp i leveren, og redusert aktivitet kan gi høyere systemisk eksponering av statinet. Makroliders hemming av OATP1B1 og OATP1B3 kan forsterke interaksjonen med statiner, og også forklare interaksjoner med statiner som ikke metaboliseres av CYP3A4. Foreløpig vet vi ikke den fulle mekanismen og betydningen av legemidlers hemming av transportørene, og mer forskning trengs (1-3).

Hvor lenge skal man vente før behandlingen kan gjenopptas?
Interaksjonsdatabasene vi har undersøkt gir råd om at man har et kortvarig opphold i statinbehandlingen når man behandles med sterke/moderate CYP3A4-hemmere som erytromycin eller klaritromycin (1,4,5). Få kilder sier imidlertid noe om hvor lenge man skal vente før statinbehandlingen gjenopptas.

En nylig publisert review-artikkel gir imidlertid følgende konkrete råd om klaritromycin (3):
1. Ved samtidig behandling med klaritromycin og atorvastatin, lovastatin eller simvastatin bør man midlertidig stanse statinbehandlingen under antibiotikakuren og videre i to uker etter avsluttet antibiotikakur. Alternativt kan man vurdere bytte av antibiotika til azitromycin (hvis dette er hensiktsmessig ut fra bakterie/indikasjon).

2. Ved samtidig behandlig med pravastatin og klaritromycin bør pravastatindosen være 40 mg eller lavere til og med to uker etter avsluttet antibiotikakur. Også her kan azitromycin vurderes som et alternativ til klaritromycin.

3. Behandling med rosuvastatin og fluvastatin kan fortsette med forsiktighet under klaritromycinkuren.

Det mangler kliniske studier som har sett på hvor lenge interaksjoner mellom statiner og makrolider varer etter avsluttet antibiotikakur. Bakgrunnen for det konkrete rådet i review-artikkelen er tiden man mener det tar før nye CYP3A4-enzymer har blitt syntetisert. Det er ikke enighet i studier om hvor lang tid dette tar, men hvis man tar høyde for det lengste estimatet vil man først oppnå full metabolismeaktivitet i CYP3A4 etter 23-29 dager. Etter 14 dager vil >75 % av CYP3A4-enzymene være nysyntetisert og tilsvarende metabolismekapasitet være gjenopprettet (2).

Risikofakorer for å utvikle statinbivirkninger som følge av en interaksjon med en CYP3A4-hemmer er høy statindose, høy alder (= 65 år) og redusert nyrefunksjon. Ved å gi god informasjon til pasienter med særlig risiko for bivirkninger vil man kunne forebygge problemer som følge av legemiddelinteraksjoner (6).

Referanser
  1. 1. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). Statins + Macrolides. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 17. januar 2020).
  2. 2. Christensen MMH, Haastrup MB, et al. Interaction potential between clarithromycin and individual statins—A systematic review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Oct 19.
  3. 3. Mellal AA, Hussain N, et al. The clinical significance of statins-macrolides interaction: comprehensive review of in vivo studies, case reports, and population studies. Ther Clin Risk Manag. 2019; 15: 921–936.
  4. 4. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 17. januar 2020).
  5. 5. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 17. januar 2020).
  6. 6. Molden E, Andersson KS, et al. Interaksjoner mellom statiner og makrolidantibiotika. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 1660-1.