Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2014; spm.nr. 4092, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 01.04.2014

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Dosering av acetylsalisylsyre som sekundærprofylakse ved hjerneslag eller TIA

Dato for henvendelse: 01.04.2014

RELIS database 2014; spm.nr. 4092, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Farmasøyt lurer på om det finnes dokumentasjon på at 50 mg acetylsalisylsyre (ASA) per dag er tilstrekkelig som sekundærprofylakse mot transitorisk iskemisk attakk (TIA)/drypp og hjerneslag?

Bakgrunn
I kombinasjonspreparatet Asasantin Retard er det kombinert 200 mg dipyridamol og 25 mg acetylsalisylsyre (ASA). Ifølge spørsmålsstiller frarådes det i Danmark å bruke Asasantin Retard da den daglige døgndosen av ASA ikke vil være tilstrekkelig høy som profylakse. Institut for rationel farmakoterapi (Danmark) angir at Asasantin Retard ikke er anbefalt brukt da dette kun vil gi en døgndose på 50 mg ASA ved normal dosering (1 tablett x 2), og at det hos denne patientgruppen nesten alltid vil være relevant å også forebygge akutt myokardialt infarkt (AMI), og da bør døgndosen ASA være 75 mg. I Danmark anbefales det klopidogrel, eller kombinasjon av ASA 75 mg x 1 og Persantin Retard (dipyridamol 200 mg) x 2, noe som også er blant anbefalingene i Norge. I Norge er det derimot også anbefalt alternativet ASA 25 mg og dipyridamol 200 mg x 2 i slow release formulering, tilsvarende Asasantin Retard.

SVAR: European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) er omtalt i den godkjente preparatomtalen (SPC) til Asasantin Retard som en studie som dokumenterer effekt av Asasantin Retard (1,2). I denne studien (ESPS2) fikk totalt 6602 pasienter enten ASA 25 mg x 2 per dag, dipyridamol 200 mg x 2 per dag, ASA 25 mg + dipyridamol 200 mg (Asasantin Retard) x 2 per dag eller placebo, som sekundærprofylakse etter iskemisk hjerneslag eller TIA. Asasantin Retard reduserte risikoen for slag med 23,1 % sammenlignet med ASA 50 mg per dag som monoterapi (p=0,006), og med 24,7 % sammenlignet med dipyridamol med modifisert frisetting 400 mg per dag som monoterapi (p=0,002). Sammenlignet med placebo reduserte Asasantin Retard risikoen for slag med 37 % (p<0,001) (2). Vi har ikke funnet studier som direkte sammenligner effekt av ASA 50 mg per dag + dipyridamol og ASA 75 mg per dag + dipyridamol som sekundærprofylakse mot hjerneslag.

I 2010 kom nye norske retningslinjer for behandling og rehabilitering ved hjerneslag (3). Kunnskapsgrunnlaget for de norske retningslinjene er fem utenlandske retningslinjer fra Australia, UK, European Stroke Organisation, American Heart Association og American Stroke Association, med hovedvekt på de to førstnevnte. Ifølge de norske retningslinjene bør pasienter med hjerneinfarkt eller TIA uten en kardial årsak få platehemmende behandling. Kombinasjonsbehandling med ASA (acetylsalisylsyre) og dipyridamol eller monoterapi med klopidogrel, anbefales som likeverdige førstevalg ved platehemmende behandling som sekundærforebygging etter hjerneinfarkt og TIA. Dersom kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol velges, så anbefales ASA 75 mg x 1 per dag og dipyridalmol 200 mg x 2 per dag i slow-releaseformulering (tilsvarende Persantin Retard), eller kombinasjonstablett med ASA 25 mg + dipyridamol 200 mg x 2 per dag i slow-releaseformulering (tilsvarende Asasantin Retard).

Studier som har sett på ASA (mono- eller i kombinasjonsbehandling) som sekundærprofylakse mot hjerneslag omtaler dosering fra 20 til 1300 mg. De fleste studier har funnet at 50 til 325 mg ASA per dag er like effektivt som høyere doser (4). Videre viser data at lavere doser i dette doseringsintervallet ser ut til å gi de samme gunstige effektene som høyere doser. Den anerkjente litteraturkilden UpToDate anbefaler dosering av ASA på 50 - 100 mg per dag som sekundærprofylakse mot iskemisk hjerneslag (4).

Antithrombotic Trialists Collaboration (ATC) har gjort en metaanalyse og analysert 195 randomiserte kontrollerte studier (RCT) vedrørende blant annet effekt av ASA som profylakse mot iskemisk hjerneslag/hjerneinfarkt og kardiovaskulære hendelser. I denne analysen av studier gjorde de en direkte sammenligning av ASA <75 mg per dag og ASA >75 mg per dag, og fant ingen signifikant forskjell mellom disse doseringene med tanke på forebyggende effekt. Lavere doser enn 75 mg per dag er vist å være effektive (4). En nederlandsk dobbeltblind, randomisert, kontrollert klinisk studie inkluderte 3131 pasienter som hadde hatt TIA eller mindre slag. I studien sammenlignet man ASA 30 mg per dag og 283 mg per dag med tanke på sekundærforebyggende effekt mot vaskulære hendelser. Studien fant lik slagforebyggende effekt av ASA 30 mg per dag og ASA 283 mg per dag, og det var færre uønskede hendelser/bivirkninger i gruppen som fikk 30 mg per dag (5).

ASA hemmer aktiviteten til enzymet cyklooksygenase (COX), og vil dermed redusere blant annet dannelsen av prostaglandinet tromboxan A2 i blodplatene. Tromboxan A2 stimulerer blodplateaggregering. Nytteeffekten som sees ved veldig lave doser ASA samsvarer med observasjoner gjort i laboratoriet der 30 mg ASA per dag har gitt komplett hemming av tromboxan A-produksjon i blodplatene (4).

KONKLUSJON
Effekten av lavdose ASA som sekundærprofylakse mot hjerneslag er dokumentert for doser i området 50-325 mg per dag. UpToDate anbefaler doseringen ASA 50 - 100 mg per dag. ASA anbefales gitt sammen med dipyridamol. Norske nasjonale retningslinjer sidestiller dagsdoser av ASA på 50 og 75 mg når dette gis i kombinasjon med dipyridamol, men vi har ikke funnet studier der disse doseringsregimene er sammenlignet direkte. Det er også vist lik slagforebyggende effekt av ASA 30 mg per dag og ASA 283 mg per dag i en studie.

Asasantin Retard doseres to ganger daglig og pasientene vil dermed få 50 mg ASA per dag, noe som ser ut til å være å være en tilstrekkelig dose som sekundærprofylakse mot hjerneslag/TIA. Det skal imidlertid nevnes at ASA-doser under 75 mg per dag har vært undersøkt i mindre grad enn doser på 75-150 mg per dag.

Referanser
  1. 1. Diener HC, Cunha L et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996; 143(1-2): 1-13.
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Asasantin Retard. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 27. april 2012).
  3. 3. Nasjonal retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag 2010. http//:www.helsedirektoratet
  4. 4. Cucchiara BL, Messé SR et al. Antiplatelet therapy for secondary prevention of stroke. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: Februar 2014).
  5. 5. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med. 1991; 325(18): 1261-6.