Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2014; spm.nr. 4715, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 01.10.2014

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Bivirkninger av langvarig bruk av gabapentin og tramadol

Dato for henvendelse: 01.10.2014

RELIS database 2014; spm.nr. 4715, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Pasient medisinert med Tramadol og Neurontin (gabapentin) for skjelett- og muskelsmerter. Kort tid etter oppstart med tramadol og gabapentin fikk pasienten kroppslig ubehag og tiltagende psykiske endringer i aktivitetsnivå og adferd. Etter nærmere 6 md. behandling ble det vurdert å seponere behandlingen pga. symptomene, men isteden ble gabapentindosen doblet. Da ble de psykiske symptomene forverret med tiltagende endringer i stemningsleie, aktivitetsnivå med fiendtlighet, mistenksomhet og ukontrollerte tanker (vrangforestillinger), samt fysiske plager med nummenhet og svette. Noe senere ble tramadol bråseponert, og den motoriske og urolige adferden ble betydelig forverret. Det ønskes svar på om dette kan være legemiddelindusert.

SVAR: Gabapentin (Neurontin)
Virkningsmekanismen for gabapentin er ikke fullstendig klarlagt. Strukturelt ligner det på gamma-aminosmørsyre (GABA) som er en såkalt hemmende transmitter i hjernen. Pregabalin (Lyrica) har samme virkemekanisme. Også benzodiazepiner virker på GABA-reseptorer og forsterker effekten av disse. Fordi gabapentin og pregabalin er så like, kan informasjon for begge brukes til å kartlegge bivirkningsprofil (1).

Både gabapentin og pregabalin er i utgangspunktet epilepsimidler, men i Europa er begge også godkjent for behandling av nevropatisk smerte og nevropati, pregabalin også for generalisert angst. Behandling skal starte med lav dose, og doseøkning skal skje langsomt. Helst skal døgndosen deles på 3 daglige doser. Effekt og sikkerhet er ikke undersøkt ved bruk utover 5 måneder (2).

Bivirkninger nevnt i internasjonale kilder: vanlig: fiendtlighet, forvirring, følelsesmessig labilitet, depresjon, angst, nervøsitet, unormale tanker. Artralgi, myalgi, ryggsmerter, muskelrykninger. Kramper, hyperkinesi, taleforstyrrelser, hukommelsestap, tremor, søvnløshet, hodepine, fornemmelse av prikking i huden og nedsatt berøringssans (parestesier), unormal koordinasjon, nystagmus, forsterkede, nedsatte eller fraværende reflekser. Svært vanlig: somnolens, svimmelhet, ataksi. Symptomer på overdosering er svimmelhet, dobbeltsyn, utydelig tale, døsighet, letargi, mild diaré (3).

Misbruk og avhengighet er rapportert for både gabapentin og pregabalin. For gabapentin er det færre publiserte rapporter om misbruk enn for pregabalin, men faglig sett er det ingen grunn til å skille de to. I et kort innlegg fra Storbritannia sier forfatterne at deres kliniske erfaring tilsier at gabapentin ofte misbrukes (4). I Norge er det nå høring på om pregabalin skal flyttes til reseptgruppe B (5,6).

Les mer i vedlagte RELIS-artikler om pregabalin (5,6).

Tramadol
Tramadol er godkjent til bruk ved moderate til moderat alvorlige smertetilstander (7). Det er satt på liste (schedule IV) i USA fra august 2014 pga. potensiale for misbruk og avhengighet (8). I Sverige er tramadol klassifisert som et narkotisk stoff (9), i Norge er det i reseptgruppe B (7).

Vanlig dose er 50 mg x 3, men denne kan økes til 100 mg x 4 ved behov (7). Gradvis opptitrering av dosen anbefales hvis mulig for å unngå enkelte bivirkninger og redusere risiko for toleranseutvikling (10). Effektvarighet ved inntak av en vanlig tablett er anslått til 3-6 timer, lengre om det brukes tabletter med depotvirkning.

Tramadol er aktivt i seg selv, men omdannes også til en aktiv metabolitt, O-desmetyltramadol (M1). Begge bindes til my-opioidreseptorer i hjernen, men også til andre opioidreseptorer. Muligens er det først og fremst O-desmetyltramadol som bindes til my-opioidreseptorer (11). Tramadol hemmer også reopptak av serotonin og noradrenalin, slik f.eks. det antidepressive midlet venlafaksin som det strukturelt ligner på, gjør. Disse stoffene kalles serotonin-noradrenalinreopptakshemmere (SNRI). Det er antatt at denne effekten bidrar til den smertestillende effekten.

Tramadol metaboliseres i stor grad av et enzym i lever som kalles CYP2D6, i mindre grad av andre CYP-enzymer. Det betyr at pasienter med mutasjoner i CYP2D6 som endrer enzymets aktivitet, vil kunne ha endret effekt av tramadol, f.eks. redusert opioideffekt (men mulige bivirkninger) hvis 2D6 ikke virker optimalt, og økt effekt på opioidreseptorer hvis 2D6 har økt aktivitet (8,9,12).

I norsk preparatomtale står følgende om bivirkninger: Psykiske bivirkninger, individuelt i intensitet og natur (personlighet, varighet av behandling). Humørsvingninger (vanligvis oppstemthet, av og til dysfori), forandringer i aktivitetsnivå (vanligvis redusert, av og til økt), forandringer i kognitiv og sensorisk evne (f.eks. besluttsomhet og persepsjonsforstyrrelser). Avhengighet kan forekomme. Seponeringssymptomer kan være som for opioider (veileder): agitasjon, angst, nervøsitet, søvnløshet, hyperkinesi, tremor, GI-symptomer. Eventuelt også panikkanfall, alvorlig angst, hallusinasjoner, parestesier, tinnitus og uvanlige CNS-symptomer (f.eks. forvirring, vrangforestillinger, tap av personlighetsbevissthet, persepsjonsforstyrrelser, paranoia) (7).

I andre kilder finnes mer utfyllende informasjon: Signifikante bivirkninger listet i internasjonal litteratur (8,10) er agitasjon, angst, nervøsitet, forvirring, redusert koordinasjon, depersonalisering, depresjon, eufori, hypoestesi, apati, letargi, smerte, asteni, økt svette, rastløshet, ubehag, utmattethet, vertigo, feber, frysninger. Et bivirkningsbilde som skyldes stimulering av sentralnervesystemet (nervøsitet, angst, agitasjon, skjelving, spastisitet, eufori, emosjonell labilitet og hallusinasjoner) er rapportert å kunne forekomme hos henholdsvis 7, 11 og 14 % av pasientene, avhengig av behandlingstid (hhv. 7, 30 og 90 dager) (uthevet av RELIS).
Tramadol kan, som sjeldne bivirkninger, også gi ortostatisk hypertensjon, synkope og takykardi (10), hypoglykemi og hyponatremi (14).

Seponeringssymptomer
I likhet med andre legemidler som påvirker reopptak av serotonin, er det risiko for seponeringssymptomer, spesielt om det sluttes brått. Sannsynligvis kan også seponeringssymptomer oppleves under pågående behandling dersom det har skjedd en toleranseutvikling (behov for økt dose) eller tabletten ikke tas til samme tid hver dag; fordi effekten sitter i ganske kort tid (9). Dette er også beskrevet i en RELIS-artikkel (13). Symptomer omfatter både slike som ses ved seponering av opioider (svette, frysninger, smerte, uvelhet og søvnforstyrrelser), og ved seponering av serotonerge legemidler som SSRIer og SNRIer (uro, angst, hallusinasjoner, panikkanfall, overfølsomhet, parestesier, skjelvinger og muskelkramper).

Forfatterne av en svensk bivirkningsstudie diskuterer diskuterer hvorfor funn er forskjellige fra f.eks. opioider. Én årsak kan være at tramadol har to virkemekanismer som begge kan gi seponeringssymptomer, og at bildet derfor ikke blir det klassiske for hhv. opioider og SSRIer og SNRIer. Først og fremst er det økt svetting, rastløshet og angst som er typiske symptomer for begge legemiddelgruppene mens f.eks. parestesi er et typisk tegn ved seponering av serotonerge legemidler. Det er også spekulert i om avhengighet kan utvikles fordi tramadol har dårlig effekt, noe som kan føre til doseøkning (15). For noen pasienter kan seponeringssymptomene være så besværlige at de velger å fortsette med behandling selv om det ikke er behov for smertelindring lenger. I ett tilfelle fikk en kvinne seponeringssymptomer noen timer etter at hun hadde glemt en dose. Hun fikk angst og kjente seg plaget, følte at nåler ble stukket inn i kroppen, svettet og hadde palpitasjoner. Hun følte det så ubehagelig at hun ville fortsette med tramadol (9).

Fra Iran er det rapportert ett tilfelle der en 30 år gammel mann ble innlagt med alvorlig agitasjon og angst i ukene etter han sluttet brått med tramadol 300 mg daglig. Han mente angsten og agitasjonen skyldtes sikkerhetspolitiet som hadde fulgt ham og truet ham. Han mente også at han fikk dannet svarte prikker i hukommelsen, at han kunne se gud på TV og små kreaturer rundt seg. I tillegg hadde han ulike andre symptomer som agitasjon, skjelvinger, hodepine, osv. (16).

Serotonergt syndrom
På den annen side kan også tramadol i sjeldne tilfeller gi symptomer på serotonergt syndrom (altså overstimulering) med endringer av mental status, hyperrefleksi, feber og frysninger, skjelvinger, agitasjon, diaforese, kramper og koma. Risiko anses først og fremst å være tilstede dersom det gis sammen med andre serotonerge legemidler, men trolig også dersom tramadol brukes alene, spesielt i høyere doser (14).

Kombinasjonen tramadol og gabapentin (eller pregabalin)
Tramadol kan øke risiko for bivirkninger/toksisk effekt av andre medisiner som demper sentralnervesystemet. Herunder kan regnes gabapentin, pregabalin, benzodiazepiner og z-hypnotika.

Om det er en interaksjon mellom gabapentin (eller pregabalin) og tramadol, er ikke undersøkt. Disse stoffene virker imidlertid alle i sentralnervesystemet og har til dels overlappende bivirkningsprofil (2,7). Dermed kan bivirkningene bli forsterket og mer uttalt enn om legemidlene gis hver for seg. I den amerikanske preparatomtalen for gabapentin (og pregabalin) står det dessuten følgende: Stoffer som gabapentin/pregabalin kan forsterke bivirkninger/toksisitet av SSRIer, spesielt psykomotorisk svekkelse (3). Tramadol er som nevnt ikke et SSRI, men har serotonerge egenskaper som et SNRI.

Avhengighet og misbruk
Både gabapentin og tramadol kan gi avhengighet og misbrukes. For gabapentin er det ikke så godt dokumentert, men for pregabalin er dokumentasjonen bedre, og disse er som nevnt svært like (5,6). I Norge er altså avhengighetsproblematikk nevnt, og det vurderes å flytte pregabalin til reseptgruppe B (6).

Tramadol har, gjennom sine virkemekanismer på både opioidreseptorer og serotonin og noradrenalin, potensial for å gi psykisk og fysisk avhengighet samt seponeringssymptomer (10). Risiko for fatal overdose foreligger, spesielt om tramadol misbrukes sammen med alkohol eller legemidler med dempende virkning i sentralnervesystemet. Risiko for fysisk avhengighet og toleranse øker med økende varighet av behandling. For tramadol er det begrenset med åpent tilgjengelig informasjon om dette, men som nevnt over er det narkotikaklassifisert i Sverige (9). Én årsak til at det ofte er begrenset med informasjon om avhengighet, slik den norske preparatomtalen reflekterer, og misbruk av legemidler generelt, er grov underrapportering av dette som bivirkning, en annen er at dette oftest ikke oppdages i tidlige studier (6). Vi må derfor i stor grad basere ny kunnskap på bivirkningsmeldinger i etterkant. Altså eksisterer problemet, men det sendes få bivirkningsrapporter til myndighetene. Dessuten, at det er publisert enkelte tilfeller, betyr ikke at disse tilfellene også er meldt til myndighetene. Disse kan dermed ikke foreta seg noe.

Vi har funnet to publikasjoner der data fra spontanrapporterte bivirkninger er presentert (14,15). En svensk gruppe gikk gjennom alle svenske bivirkningsrapporter på tramadol og symptomer på avhengighet frem til 2009 – i alt 104 rapporter. De fant at de vanligst rapporterte symptomene var seponeringssymptomer, misbruk, doseøkning, angst, rastløshet, søvnforstyrrelser, «må ha mer»-følelse, kriblinger, parestesier, frysninger, uvelhet, økt svetting og muskelsmerter. I de svenske bivirkningsrapportene fant de at pasientene hadde tatt større doser enn det legen hadde forskrevet. Tjäderborn og medarbeidere berører også problemet med underrapportering, f.eks. sto én lege i Sverige for 40 % av rapportene (15).

En fransk gruppe har sett på franske rapporter klassifisert som alvorlige i 2010-2011 herav 61 fra sentralnervesystemet og 5 klassifisert som serotonergt syndrom (14).

KONKLUSJON
Samtidig bruk av flere psykoaktive legemidler som virker i sentralnervesystemet kan gi forsterkede symptomer (bivirkninger) fra sentralnervesystemet. Langvarig bruk kan ytterligere forsterke disse symptomene. Både gabapentin og tramadol kan gi toleranseutvikling og avhengighet og dermed risiko for misbruk. Seponering skal skje gradvis og kan være spesielt vanskelig for tramadol hvis det har vært brukt over lang tid da det har flere virkemekanismer som gir to forskjellige symptombilderbilder. Dermed kan det være problematisk å diagnostisere tilstanden. Gjennomgang av pasientens legemiddelregime støtter mistanken om at langvarig samtidig bruk av gabapentin og tramadol har forårsaket pasientes plager under bruk og etter seponering. Nedtrapping med tanke på seponering er ikke gjennomført i tråd med anbefalinger.

Referanser
  1. 1. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2012; 7th ed.
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neurontin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 20.06.2014).
  3. 3. Gabapentin. Version 130.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 29.08.2014).
  4. 4. Smith BH, Higgins C et al. Substance misuse of gabapentin. Br J Gen Practice 2012; 62(601): 406-7.
  5. 5. Nordmo E, Vorren S. Lyrica – norske bivirkningsmeldinger om misbruk. http://www.relis.no/Bivirkninger/Nytt_om_bivirkninger/2014/ Misbruk_avhengighet_og_seponeringsreaksjoner_ved_bruk_av_Lyrica_norske_bivirkningsmeldinger (Publisert: 16.09.2014)
  6. 6. Nordmo E. Pregabalin og misbruk, avhengighet og seponeringsvansker. http://www.relis.no/Bivirkninger/Nytt_om_bivirkninger/2011/ Pregabalin_og_misbruk_avhengighet_og_seponeringsvansker?p=1 (Publisert: 25.01.2011).
  7. 7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 28.04.2014).
  8. 8. Tramadol. Version 130.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 29.08.2014).
  9. 9. Sandqvist A, Dahlqvist R. Utsättningssymtom efter behandling med tramadol. Läkartidningen 2009; 106(8): 520-1.
  10. 10. McEvoy GK, editor. Tramadol. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Sett: 29.08.2014).
  11. 11. Duke AN, Bigelow GE et al. Discriminative stimulus effects of tramadol in humans. J Pharmacol Exp Ther 2011; 338(1): 255-62.
  12. 12. Spigset O. Cytokrom P-450 systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 28 (121): 3296-8.
  13. 13. Larsen BM, Myhr K. Starte opp og slutte med et antidepressivum - like lett? Norsk Farm Tidsskr 2011; nr 3: 18-9.
  14. 14. Abadie D, Durrieu G et al. Effets indésirables ”graves” du tramadol: bilan 2010-2011 de pharmacovigilance en France ["Serious" adverse drug reactions with tramadol: a 2010-2011 pharmacovigilance survey in France]. Thérapie 2013; 68(2): 77-84.
  15. 15. Tjäderborn M, Jönsson AK et al. Tramadol dependence: a survey of spontaneously reported cases in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 1192-8.
  16. 16. Rajabizadeh G, Kheradmand A, Nasirian M. Psychosis following tramadol withdrawal. Addiction Health 2009; 1(1): 58-61.