Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 6063, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 06.10.2015

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Indikasjonsgrunnlag for behandling av ungdom med SSRI i lys av nye studier (depresjon)

Dato for henvendelse: 06.10.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 6063, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Psykiater spør hvordan indikasjon for SSRI-behandling hos ungdom vurderes nå, med tanke på effekt og bivirkninger, sett i lys av nyere studier som blant andre "Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence" publisert av Joanna Le Noury et al i BMJ 16.9.15. Fagfeltet er i behov av en grundig gjennomgang av sikkerheten for bruk av SSRI til barn og ungdom.

SVAR:
Vurdering
Det er for tidlig å si om nylig publiserte studier vil endre gjeldende anbefalinger for bruk av SSRI hos ungdom med depresjon. Problematikken rundt økt suicidalfare hos unge har lenge vært diskutert, og det er gjort mange systematiske gjennomganger og metaanalyser, samt epidemiologiske studier. Gitt at de nye publikasjonene omtaler en begrenset populasjon er vår holdning at disse alene ikke endrer anbefalingene. Gitt begrenset effektstørrelse for SSRI ved depresjon hos unge bør indikasjon vurderes nøye. Enkeltpasienter kan ha nytte av behandling med SSRI som fluoksetin i kombinasjon med adferdsterapi/psykoterapi, og økt risiko for selvmordsrelaterte tanker/selvskading bør vurderes opp mot mulig reduksjon i langtidsrisiko for suicidalitet ved ubehandlet depresjon/psykoterapi alene. God informasjon også til pårørende samt tett oppfølging er viktig. Forskning på effekter av psykofarmaka på hjernen hos ungdom vil tilføre verdifull informasjon i forhold til bruk i denne aldersgruppen.

Reanalyse av Study 329
Artikkelen spørsmålsstiller viser til er en re-analyse av en klinisk studie ”Study 329” finansiert av SmithKline Beecham som ble publisert i 2001 (1). I studien sammenlignes effekt og sikkerhet av paroksetin og imipramin med placebo i behandling av unipolar depresjon hos ungdom (n=329, 8 uker). Reanalysen er en del av et initiativ for åpenhet og korrekt rapportering av kliniske studier, ”restoring invisible and abondoned trials (RIAT)”, foretatt av uavhengige forfattere, og basert på opprinnelige data. Den originale publikasjonen har blitt kritisert for selektiv rapportering, og blant annet endring av endepunkter ved rapportering i forhold til opprinnelig protokoll. Reanalysen konkluderer med at paroksetin ikke hadde statistisk signifikant effekt over placebo for noen av endepunktene som var prespesifisert i protokollen. Etter omklassifisering av selvmordsforsøk/tanker/oppførsel opprinnelig rapportert med andre mer uspesifike bivirkningstermer fant man flere tilfeller. I reanalysen fant man også økt forekomst av kardiovaskulære bivirkninger med paroksetin. Forfatterne hadde anledning til å sjekke 34% av de opprinnelige CRF’ene (case report forms).

Anbefalinger
Bruk av antidepressiva regnes som andrelinjebehandling sammen med psykososial intervensjon ved moderat til alvorlig depresjon hos barn og ungdom (1,2). I USA anbefales antidepressiva også i større grad som førstelinjebehandling til unge mennesker med unipolar depresjon (4,5). Av antidepressivaene er fluoksetin ansett som førstelinje farmakologisk behandling hos barn og ungdom med unipolar depresjon, på grunn av best dokumentasjon (3,4,6,7). For SSRI som sertralin og (es)citalopram er effektdokumentasjonen mer inkonsistent, og det er ikke vist effekt av paroksetin i studier (4). Effektstørrelsene for SSRI ved depresjon hos barn og ungdom er generelt begrenset. En systematisk Cochrane metaanalyse av SSRI hos barn og ungdom (14 studier, N=2490) fra 2012 estimerte en symptombedring av depresjon på om lag 3,5 (CI -4,55--2,47) på en skala fra 17-113, og en økning i remisjonsfrekvens fra 380 til 448/1000 for de som ble behandlet med antidepressiva (6). Kombinasjon av antidepressiva med kognitiv adferdsterapi/psykoterapi er rapportert å kunne gi større behandlingsrespons enn monoterapi alene (4,5,7).

Selvmordsfare ved bruk av SSRI
Det har over mange år pågått en debatt og det er reist bekymring rundt selvmordsfare ved bruk av antidepressiva hos barn/ungdom/unge voksne under 25 år (8). Det er vanskelig å etablere en kausal sammenheng mellom bruk av antidepressiva og selvmordsrelatert oppførsel på grunn av den klare sammenhengen mellom alvorlig depresjon og selvmordsfare. Samtidig er selvmord en sjelden hendelse. Faren er særlig knyttet til oppstart av behandling, og antas å være knyttet til bl.a. økt energi og tiltak som kommer før bedring av stemningsleie ved behandling med antidepressiva. De kliniske studiene har generelt ikke vært designet for å finne forskjeller i suicidalitet, og pasienter med høy selvmordsfare har i stor grad vært ekskludert fra studiene (6). Uptodate ved Moreland gir en bred oppsummering av dette (8). Flere oppsummerings artikler og metaanalyser konkluderer med en liten økning i suicidalitet (men ikke i gjennomførte selvmord) hos unge. Eksempelvis fant en systematisk Cochrane analyse en riskratio på 1,58 (CI 1,02-2,45) for suicid-relaterte hendelser (6). Andre analyser finner oddsratio opp mot 2,3 (7,8). Moreland konkluderer med en responsratio i forhold til suicidale hendelser på 11:1, og en remisjonsratio i forhold til suicidale hendelser på 4,5:1 (8).

Nylig er det publisert nye analyser av data fra kliniske studier (Stydy329 og TADS) som rapporterer høyere fare for suicidalitet enn tidligere rapportert (1,9). Studie 329 er omtalt over. En ny analyse av TADS-studien (Treatment of Adolescents With Depression Study) fant en høyere frekvens av suicidale hendelser enn opprinnelig rapportert (9). På den andre siden er det publisert flere epidemiologiske studier som finner en nedgang i selvmord hos unge med økning i forskriving av antidepressiva, og omvendt (5,8). Hos barn og ungdom med angstlidelser er det rapportert symptomatisk bedring uten økt risiko for suicidalitet (7).

Andre momenter
Barn og ungdom er ikke små voksne, og viser ulik respons på behandling med psykofarmaka med tanke på oppførsel og nevronal respons (5,7). Det debatteres om eksponering for psykofarmaka i unge år kan ha mer varige negative effekter, basert på endringer sett hos unge forsøksdyr sammenlignet med voksne dyr (5).


Referanser
  1. 1. Le Noury J, Nardo JM et al. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ. 2015 Sep 16;351:h4320.
  2. 2. Depression in children. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. january 2015).
  3. 3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Depresjoner. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 6. mai 2015).
  4. 4. Moreland CS, Bonin L. Pediatric unipolar depression and pharmacotherapy: Choosing a medication. Version 21.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. sept 2015).
  5. 5. Karanges E, McGregor IS. Antidepressants and adolescent brain development. Future Neurology. 2011;6(6):783-808.
  6. 6. Hetrick SE, McKenzie JE et al. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD004851.
  7. 7. SourceOttawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Second Generation Antidepressants for Pediatric Patients with Major Depressive Disorder and Anxiety Disorder: A Review of the Clinical Effectiveness and Safety. CADTH Rapid Response Reports. 2015 Jun.
  8. 8. Moreland CS, Bonin L. Effect of antidepressants on suicide risk in children and adolescents. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. dec 2014).
  9. 9. Högberg G, Antonuccio DO et al. Suicidal risk from TADS study was higher than it first appeared. Int J Risk Saf Med. 2015 Jun 5;27(2):85-91.