Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 6070, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 07.10.2015

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Pasient har fått målt høy INR på hurtig-test , pas. bruker rivaroksaban og skal opereres

Dato for henvendelse: 07.10.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 6070, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Hvordan skal man forholde seg til høy INR hos pas. som bruker NOAC og som skal vurderes for operabilitet. Kan INR si noe om blødningsrisikoen, hva med APTT.



SVAR: Hos pasienter som bruker NOAC skal man ikke ta INR-prøver på hurtigtest-apparater (Thrombotrack/Choagucheck) såkalte POCT (point of care testing) da disse tar fullblod og ikke 1/21 fortynning som ved owren-metoden.
Testene vil derfor kunne gi uriktige prøvesvar hos NOAC-behandlede pasienter som svar på standardiserte INR-verdier.

INR-verdier som er økte ved owren-testen (forutsatt riktig tatt og utført test) må vurderes som et positivt svar på økt blødningstid hos pasienten og derved økt blødningsrisiko.
For øvrig viser ikke tallverdiene av INR-svar en lineær korrelasjon med NOAC-konsentrasjonen i blodet slik som INR beskriver for warfarin.

En pasient med normale INR-verdier kan ha høye verdier av rivaroksaban og apiksaban og det bør da ved vurdering av blødningsrisiko innhentes informasjon om inntak av siste dose av NOAC for å få bedre informasjon om blødningsrisiko.

I veiledningen fra Helsedirektoratet kpt.5 under ”Hovedbudskap” står det følgende i 5. avsnitt: ”…..Analyseresultatene kan bli falsk for høye under behandling”.
Det understrekes at det her ikke dreier seg om at man kan få falsk for høye INR-målinger ved NOAC-behandlede pasienter men at man kan få falsk forhøyede verdier av antitrombin, prot S/C og lupus antikoagulant.
INR-verdier og APTT er monitorering innenfor samme system som INR-målingene, men hvor man ikke har tilsatt vevsfaktor III.
Prinsippielt er INR og APTT samme målinger når det gjelder lineæritet og korrelasjon til plasmakonsentrasjoner av medikamenter som Heparin og Marevan og APTT(Cephotest) gir derfor heller ikke en korrekt korrelasjon til NOAC-konsentrasjon i blodet og blødningsrisiko som en lineær funksjon.

Dessverre finnes det ikke standardiserte prøver som kan gi en ”set-off”-verdi for økt blødningsrisiko relatert til konsentrasjonen av NOAC i plasma hos pasienter ved behov for vurdering av operabilitet i en akutt situasjon.
Ved elektive operasjoner må man da forholde seg til retningslinjer om seponering av NOAC som er 2 døgn før operasjon.

Ous har nå tilgjengelig konsentrasjonsbestemmelse av rivaroksaban ved bruk av koagulasjonsanalyse av anti-Xa den utføres kun på dagtid men kan avtales med biokjemisk lab. Prøven vil kunne si noe om konsentrasjonen av rivaroksaban og kunne komplementere bildet sammen med INR og APTT i vurderingen av blødningsrisiko.
Det vil da lettere kunne vurderes om det er en overdosering og hvor lang tid behøves for seponering. Rent praktisk kan man vurdere lettere tid for eventuelt oppstart av operasjon i forhold til halveringstid av medikamentkonsentrasjoner.
Det finnes også konsentrasjonsbestemmelseanalyser basert på trombintid for dabigatran-konsentrasjoner.

Fra 01.11.2015 vil det også foreligge analyser for konsentrasjonsbestemmelse av apiksaban .
Før dette kan man få bestilt prøven på Diakonhjemmet som utfører tilsvarende konsentrasjonsbestemmelser som er kromatografiske metoder i motsetning til Ous metodene som er ”funksjonsassay”.
Begge metodene er kun tilgjengelige på dagtid og er til dels svært arbeidskrevende.
Behovet for tester som vil kunne vise et lineært forhold mellom medikament konsentrasjoner og antikoagulasjonseffekt og hvor man har en statistisk ”set-off”-verdi med tanke på økt blødningsfare, vil klart kunne være av stor praktisk betydning i behandlingen av pasienter med ofte vanskelig tilgjengelig og lite oversiktlig medikamenthistorikk.


Vurdering:
I veiledningen fra Helsedirektoratet fra 2013 (1) er det vist at målinger med Owren-metoden av INR (denne benyttes på norske sykehus) ikke kan brukes til å monitorere blødningsrisiko i forhold til bruk av NOAC (2,3) som en lineær relasjon mellom medikament-konsentrasjon og blødningstid.
PT(protrombintid) og INR(international normalized ratio) måler tiden for plasma til å danne tromber etter at man har tilsatt Vevsfaktor(III), phospholipider og calcium.
Prøvene er laget for å beskrive forandringer i koagulasjon-blødningstid i plasma relatert til tilgjengelighet av koagulasjonsfaktorer i det eksterne systemet (III, VII, X )og i felles systemet (I, II, V, X).
INR målinger i forhold til koagulasjonsfaktor-syntese-hemmeren warfarin viser en ”lineær”- dose respons på effekten av blødningstid-trombedannelse.
Man vet at PT ikke vil øke før en an av koagulasjonsfaktorene reduseres til 30-40% av standariserte verdier(4).
PT ”set off”-verdier ( dvs. verdier som beskriver økning i blødningstiden) vil variere mellom de enkelte pasienter derfor har man laget en standardisert test INR hvor man har en statistisk ”set off”-verdi på 1 som er statistisk ”normalverdi”.
INR-verdier på 3 vil si en 3x så lang blødningstid som for en normalverdi på 1.
INR-verdiene vil altså kun korrelere med mangel på koagulasjonsfaktorer pga syntesesvikt pga warfarin. De statiske beregningene i INR-målingene vil kun relatere til syntesesvikt av koagulasjonsfaktorer og deres tilgjengelighet i plasma.
For øvrig vil et prøvesvar med forhøyet INR tatt med owren-metoden også hos NOAC-behandlede pasienter være en beskrivelse av økt blødningstid, men den vil altså ikke kunne si noe om hvor økt blødningstiden er korrelert i forhold til medikamentkonsentrasjonen, da det ikke er noen lineær korrelasjon mellom NOAC-konsentrasjoner og INR-verdier og heller ingen statistisk "normalisert" set-off verdi.

For øvrig vil pasienter med normalverdier av INR kunne ha høye verdier av rivaroksaban og apiksaban(1) og vurdering av INR verdier må således vurderes sammen med opplysninger om inntak av siste dose av NOAC. Tilsvarende funn har man ved dabigatran(5).


Det forskes på å finne prøver som kan monitorere blødningsrisiko i forhold til NOAC` ene men det foreligger enda ikke noen spesifikke prøver(6).
Hurtigtester eller POCT( Point of care testing) har vist seg ikke være egnet ved måling av INR hos paienter med NOAC-medikasjon (7,8)








Referanser
  1. 1. ( ) Informasjon om de nye perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroxaban og apixaban.IS-2050. Helsedirektoratet.23.01.2013.
  2. 2. ( )Hillarp, Baghaei et al. "Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays." Journal of Thrombosis and Haemostasis 9.1 (2011): 133-139.
  3. 3. ( )Lindahl, Baghaei et al. "Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays." Thrombosis and haemostasis 105.2 (2011): 371-378.
  4. 4. ( ) Baruch, Lawrence et al. "Laboratory Monitoring of Anticoagulant Medications: Focus on Novel Oral Anticoagulants." Postgraduate medicine 125.2 (2013): 135-145.
  5. 5. ( ) Baruch, Sherman et al. "Potential inaccuracy of point-of-care INR in dabigatran-treated patients." Annals of Pharmacotherapy 45.7-8 (2011): e40-e40.
  6. 6. ( )Altman, Gonzalez et al. "Simple and rapid assay for effect of the new oral anticoagulant (NOAC) rivaroxaban: preliminary results support further tests with all NOACs." Thromb J 12.7 (2014).
  7. 7. ( )Baruch, Sherman et al. "Potential inaccuracy of point-of-care INR in dabigatran-treated patients." Annals of Pharmacotherapy 45.7-8 (2011): e40-e40.
  8. 8. ( )Baruch, Sherman. "Inaccuracy of Point-of-Care International Normalized Ratio in Rivaroxaban-Treated Patients." Annals of Pharmacotherapy 47.9 (2013): 1210-1212.