Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: Send ditt tlf.nr. på e-post og vi ringer tilbake innen kort tid.
E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 6078, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 09.10.2015

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

POLG og valproat

Dato for henvendelse: 09.10.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 6078, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Lege etterspør informasjon om bruk av valproat ved POLG-mutasjoner.

SVAR: Polymerase gamma (POLG) er et enzym som koder for den katalytiske subenheten av mitokondriell DNA polymerase, DNA polymerase gamma. Mutasjoner i genet som koder for POLG er assosiert med et vidt spektrum av tilstander, deriblant progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO), epilepsi + hepatocerebral degenerasjon (Alpers-Huttenlocher syndrom), sensorisk ataktisk nevropati + dysartri + oftalmoparese (SANDO), parkinsonisme, mannlig subfertilitet, samt flere ataksi-syndromer (1, 2).

Valproat (VPA) bør unngås ved POLG-mutasjoner, årsaken er risikoen for leversvikt. I den norske preparatomtalen av valproat er leversykdom oppgitt som kontraindikasjon mot bruk av preparatet. Det samme gjelder leversykdom i pasientens familie (3). I den amerikanske monografien om valproat er det angitt at valproat er kontraindisert hos pasienter som har kjente mitokondriesykdommer forårsaket av POLG mutasjoner. I tillegg skal VPA ikke brukes hos barn under to år der man har klinisk mistanke om en mitokondriesykdom. De fleste tilfeller av VPA-assosiert leversvikt er rapportert hos barn og ungdom med POLG mutasjoner. POLG relaterte forstyrrelser bør mistenkes i pasienter med kjent familiehistorikk eller hos pasienter med symptomer som encefalopati med ukjent årsak, refraktær epilepsi, forsinket utvikling med flere. Mutasjonene A467T og W748S er funnet i cirka 2/3 av pasienter med autosomalt recessive POLG-relaterte forstyrrelser. I pasienter over 2 år der arvelig mitokondriesykdom mistenkes bør valproat kun brukes etter at alle andre antikonvulsiva er utprøvd uten tilstrekkelig effekt (4). POLG-mutasjoner kan i seg selv forårsake leversvikt, men bruk av valproat hos disse pasientene ser ut til å øke risikoen (2). Barn med Alpers-Huttenlocher syndrom (AHS) på grunn av en recessiv autosomal POLG mutasjon er spesielt disponert for valproat toksisitet. Omtrent en tredjedel av pasienter med AHS som behandles med valproat får leversvikt. I en studie av 26 tilfeller av POLG-mutasjonene A467T og W748S utviklet åtte av pasientene leversvikt innen 3 måneder. Syv av disse hadde på forhånd fått valproat (2). Disse tilfellene har ført til anbefaling om at valproat behandling bør unngås hos barn der man mistenker POLG-assosiert sykdom (5). Dette kan by på en større klinisk utfordring siden sykdom som er forårsaket av mutasjoner i POLG kan oppstå i ulike aldre.

I tillegg har heterozygote genetiske variasjoner i POLG blitt assosiert med VPA-indusert levertoksisitet. Selv om rollen til to genetiske varianter, som koder for p.Q1236H og p.E1143G i POLG-relaterte sykdommer ikke er avklart, kan det teoretisk ikke utelukkes at variantene er ufordelaktig i en del sammenhenger, for eksempel ved bruk av VPA (5).

Det spekuleres en del i hvorfor bruk av valproat synes å være spesielt uheldig hos pasienter med POLG mutasjoner. I en nylig publisert artikkel er det, basert på eksperimentelle data, foreslått at valproat trigger økt mitokondriell biogenese, sannsynligvis gjennom økt ekspresjon av gener som er involvert (5). Effekt av valproat på fibroblaster ble undersøkt hos fem pasienter med påvist patogen mutasjon i POLG genet. VPA administrasjon førte til en signifikant oppregulering av både POLG og andre regulatorer av mitokondriell biosyntese (5). Videre ble et økt antall kopier av mtDNA funnet. Valproat-indusert påvirkning av mitokondriell biosyntese ble observert i cellekulturer både fra kontroller og pasienter. Imidlertid var kapasiteten til å håndtere den økte metabolske aktiviteten utløst av valproat betydelig redusert i celler med POLG mutasjoner. Forfatterne foreslår derfor at VPA trigger økt metabolisme og funksjon av respirasjonskjeden i mitokondriene. Genetiske defekter (som for eksempel mutasjoner i POLG-genet) forhindrer eller reduserer imidlertid den optimale økningen i metabolismekapasiteten som følge av endringer i mtDNA. Man spekulerer i om endringen i mitokondrialaktivitet kan gjøre pasienter med POLG-mutasjoner mer utsatt for levertoksiske effekter av valproat.

Referanser
  1. 1. Schapira AHV. Mitochondrial disease. Lancet 2006; 368: 70-82
  2. 2. Tzoulis C, Engelsen BA, et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain 2006; 129: 1685-1692
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23. mars 2015).
  4. 4. Depakote. FDA prescribing information. http://www.drugs.com/pro/depakote.html (lest 8. oktober 2015).
  5. 5. Sitarz K. et al. Valproic acid triggers increased mitochondrial biogenesis in POLG-deficient fibroblasts. Mol Genet Metab. 2014; 112(1): 57-63.