Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2011; spm.nr. 866, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 03.10.2011

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Svimmelhet og gentamicin

Dato for henvendelse: 03.10.2011

RELIS database 2011; spm.nr. 866, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Pasient i slutten av 60-årene utviklet akutt svimmelhet med invalidiserende gangvansker under behandling for osteomyelitt. Det ble ikke funnet sentral årsak til dette, heller ikke tegn til myelitt eller medullaskader. Pasient veier 61 kg. Gentamicin 320 mg x 1 ble gitt i 7 dager fra 8. juni t.o.m. 15. juni i kombinasjon med dikloksacillin (Diclocil). Ingen serumkonsentrasjonsmålinger ble foretatt, og det var normalt blodtrykk og nyrefunksjon. På nytt fått kur med dikloksacillin i kombinasjon med gentamicin 300 mg x 1 fra 25. juni t.o.m. 8. juli. Serumkonsentrasjonsmålinger 2. juli viste en nullprøveverdi <0,5, 8 timersverdi på 3,8. Ny serumkonsentrasjonsmåling 5. juli med nullprøveverdi < 0,5, 8 timersverdi på 4,2. Pasienten var vedvarende hypotensiv første uke i andre kur med systolisk blodtrykk mellom 95 og 105. Intet samtidig bruk av diuretika. Jevnlig kontroll av kreatinin har vist normale verdier. Oppstart av svimmelhet 8. juli. Er det sannsynlig at svimmelheten er forårsaket av vestibularskade etter gentamicinbehandling?

SVAR: RELIS har tidligere besvart liknende problemstilling (1). Det er i følgende utredning gjort et oppdatert søk.

Dosering
Gentamicin absorberes ikke fra mage-tarmkanalen og må derfor administreres parenteralt. Den antibakterielle virkningen er konsentrasjonsavhengig hvilket medfører at effekten øker med økende konsentrasjon. Dette tilsier at man bør dosere sjeldnere med høyere doser. Dessuten gir dette muligens lavere risiko for toksiske bivirkninger (2). Det råder ulike anbefalinger for dosering og hvor mange doser per dag totaldosen skal fordeles på. Hos pasienter med normal nyrefunksjon er det i følge preparatomtalen anbefalt å dosere gentamicin 3-5 mg/kg/døgn, avhengig av alvorlighetsgrad, fordelt på tre like doser hver 8. time. Dosenedjustering til 3 mg/kg/døgn bør foretas så snart dette er klinisk forsvarlig (3). Andre kilder oppgir enkeltdoseregimer mellom 4 og 7 mg/kg/daglig og deretter justert etter serumkonsentrasjonsmålinger. Forsiktighet bør utvises ved behandlingstid over 7-10 dager eller ved bruk av høye doser, og elektrolytter og kreatininverdier må overvåkes regelmessig (2-6).

Serumkonsentrasjonsmålinger
Gentamicin er et legemiddel med smalt terapeutisk vindu. Det er viktig å gjøre rutinemessige serumkonsentrasjonsmålinger for å unngå nefro- og ototoksiske komplikasjoner samt å sikre høye nok konsentrasjoner for optimal antibiotisk effekt. Det er vanlig å ta første prøve 2-3 døgn etter oppstart, deretter to ganger per uke i tillegg til å monitorere kreatininverdiene. Ved væskeubalanse, redusert nyrefunksjon, avvikende serumkonsentrasjoner av gentamicin eller samtidig behandling med andre nefrotoksiske legemidler bør det tas prøver oftere. Ved dosering én gang i døgnet bør den såkalte nullprøven være < 0,5 mg/L og verdien ved 8-timersprøven bør være 1,5-4,0 mg/L (7).

Toksisitet
Det er kjent at gentamicin er både nefro- og ototoksisk. Grunnen til dette er at legemiddelet akkumuleres i disse vevene ved bruk (2). Vanligvis involverer ototoksisiteten vestibulærfunksjonen, noe som er vanskelig å oppdage hos alvorlig syke, sengeliggende pasienter. Ved tidlig diagnostikk er vestibulærskaden vanligvis reversibel (8), men andre kilder opplyser at skadene som regel er irreversible (2,6). Vanlige vestibulære bivirkninger er oscillopsi (en illusjon av bevegelse av den visuelle omgivelse) og balanseforstyrrelser, vertigo er mer sjelden. Kokleære bivirkninger som tinnitus og hørselstap forekommer, men vestibulær påvirkning er mest vanlig for dette aminoglykosidet (6,8). En kilde opplyser at ototoksisitet vanligvis er assosiert med serumkonsentrasjonsnivåer over 12-15 mg/L (4). Risikoen for toksiske reaksjoner er større for de helt yngste eller de eldste, pasienter som er dehydrerte eller har redusert nyrefunksjon og for dem som står på høye doser eller langtidsbehandling. Forsiktighet anmodes ved kjent skade på hørselen eller likevektsapparatet. Det er flere rapporter vedrørende pasienter som har utviklet ototoksisitet, enten akutt eller forsinket, til tross for å ha hatt serumkonsentrasjoner av gentamicin i eller nær terapeutisk område. En retrospektiv gjennomgang av 36 pasienter som hadde vestibulotoksisitet konkluderte med at dose og serumkonsentrasjoner ikke var prediktive for toksisitet, men det var en økt risiko for vestibulotoksisitet hos pasienter som utviklet nefrotoksisitet (2-5). Det finnes data på at det kan foreligge en tilleggssensitivitet hos enkelte individer. En mutasjon i mitokondriegenomet A1555G kan resultere i en hypersensitivitet overfor ototoksiske effekter av aminoglykosider generelt sammenliknet med personer som ikke er bærere av mutasjonen. Den forekommer hyppigere i visse befolkningen fra Asia og Midt-Østen (8).

Gentamicinbehandlingen av den aktuelle pasient
Pasienten ble altså først behandlet i én uke med gentamicin og dikloksacillin, deretter ble den samme behandlingen gjentatt i to uker etter et opphold på ti dager. I den første perioden på én uke var doseringen på ca. 5,2 mg/kg/døgn (beregnet ut i fra tidligere gitt informasjon). Det er ikke opplyst at det ble foretatt serumkonsentrasjonsmålinger under denne behandlingsperioden. I den andre perioden på to uker var doseringen på ca. 4,9 mg/kg/døgn. Serumkonsentrasjonsmålinger viste verdier i og rett over terapeutisk område. Doseringene brukt er i samsvar med doseringsanbefalinger gitt i flere kilder, men den siste behandlingstiden med gentamicin var av noe lengre varighet (14 dager). Pasientens svimmelhet gav seg til kjenne ca. én måned etter oppstart med første kur og samtidig som hun var i andre behandlingsrunde med gentamicin. Det er ikke opplyst om svimmelheten har gått tilbake eller hvilke undersøkelser eller vurderinger (f.eks. av nevrolog eller ØNH-lege) som er foretatt. Det er ikke kjent at pasienten brukte andre ototoksiske medikamenter, og hun brukte ikke diuretika. Imidlertid var hun hypotensiv den første uken i den andre runden med gentamicinbehandling. Dette kan skyldes dehydrering, men kan også være betinget i andre årsaker, f.eks. medikamenter, andre sykdommer og/eller autonom påvirkning. Vi er ikke kjent med om hun hadde normal hørsel før behandlingen med gentamicin.

Konklusjon
Vestibulær og i mindre grad kokleær toksisitet er vanlige bivirkninger av gentamicin. Det kan oppstå akutt eller forsinket. Risikoen for toksiske reaksjoner angis å være større for de helt yngste eller de eldste, pasienter som er dehydrerte eller har redusert nyrefunksjon og for dem som står på høye doser eller langtidsbehandling, men det er noe motstridende data om dose og serumkonsentrasjon kan predikere toksisitet. Det synes som enkelte individer er hypersensitive for aminoglykosidindusert ototoksisitet dersom de har en viss mitokondriell genommutasjon.

I det aktuelle tilfellet er legemiddelet dosert nær anbefalte retningslinjer for dosering, men brukt over en noe lengre periode. Det er en tidsrelasjon mellom bivirkninger og gentamicinbruken, og type skade passer med det som er beskrevet for gentamicin. Den angitte hypotensjonen kan skyldes dehydrering, men kan også ha andre årsaker, og det er uvisst om dette kan ha påvirket eventuelt legemiddelindusert ototoksisitet i negativ retning. Imidlertid kan ikke andre årsaker utelukkes. Pasienten bør eventuelt utredes videre for å utelukke annen underliggende årsak hvis hun har vedvarende plager.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2006; spm.nr. 3056, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
  2. 2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L1.2.9 Aminoglykosider. http://www.legemiddelhandboka.no/ (28. september 2011).
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Garamycin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 04. oktober 2005).
  4. 4. Klasco RK, editor. Gentamicin (Drug Consult). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (sett: 27. september 2011).
  5. 5. Lexi-drugs in Lexicomp. Gentamicin. http://www.helsebiblioteket.no/ (sett: 28. september 2011).
  6. 6. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Gentamicin Sulfate. www.medicinescomplete.com/ (sett: 28. september 2011).
  7. 7. Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs hospital. Labhåndbok medisinsk biokjemi. Gentamicin i serum. www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/a.html (sett: 28. september 2011).
  8. 8. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of antimicrobial drugs 2010; 1. ed: 191-2.