Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: Tlf. midlertidig stengt, bruk e-post/webskjema
E-post: MidtNorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 2783, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 25.06.2008

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Metoprolol Sandoz versus Selo-Zok.

Dato for henvendelse: 25.06.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 2783, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Apotekene bytter ut Selo-Zok (metoprolol) med Metoprolol Sandoz depottabletter. Er dette identiske preparater, eller er det ulikheter i formuleringen som gjør dem forskjellige?

SVAR: Hjelpestoffer i Selo-Zok depottabletter er: etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, parafin, polyetylenglykol, silika, natriumstearylfumarat og titandioksid (E171) (1). Hjelpestoffer i Metoprolol Sandoz depottabletter er: mikrokrystallinsk cellulose (E 460), krysspovidon, glukose, hypromellose, laktose monohydrat, makrogol 4000, magnesiumstearat, maisstivelse, polyakrylat, vannfri, kolloidal silika, sukrose, talkum og titandioksid (E 171). Og kun i 100 mg tabletter: jernoksid, gul (E 172) (2).

Metoprolol Sandoz og Selo-Zok er altså ikke identiske med tanke på hjelpestoffer, men de er godkjent som byttbare legemidler av Statens legemiddelverk. Det er ingen åpenbar grunn til at hjelpestoffene i de to formuleringene skulle gi ulike effekter av preparatene, men noe variasjon i galenisk profil kan ikke utelukkes. Detaljert informasjon om byttbare/generiske legemidler finnes på deres nettsider og et sammendrag under i denne teksten (3).

RELIS har siden Metoprolol Sandoz kom på byttelisten mottatt noen titalls rapporter på både manglende effekt, men også bivirkninger assosiert med betablokkere (som kan tyde på for mye effekt) etter bytte fra Selo-Zok til Metoprolol Sandoz. Med tanke på antallet pasienter som bruker metoprolol og dermed antall pasienter som har fått byttet preparat generisk siden apotekene begynte med denne praksisen behøver ikke dette tallet å indikere noen vesentlig forskjell mellom Metoprolol Sandoz og Selo-Zok (4). Statens legemiddelverk har også sett spesielt på disse bivirkningsmeldingene og konkludert med at det ikke er grunn til å gjøre noe med byttelisten i forhold til Metoprolol Sandoz og Selo-Zok. Det understrekes at det er depottabletter Metoprolol Sandoz som er byttbare med Selo-Zok, og ikke Metoprolol Merck NM som ikke er en depotformulering, og bare er byttbart med Seloken (5).

I en tysk epidemiologisk undersøkelse med totalt 49673 pasienter fant man ingen økt risiko for kardiovaskulær sykdom hos pasienter som hadde fått generiske metoprolol depottabletter (10 ulike produsenter) med det forfatterne angir er en "mindre fordelaktig galenisk profil" i forhold til de som hadde fått originalprepratet (Beloc-ZOK) etter at data var justert for konfunderende variabler (6). Det understrekes at disse preparatene ikke nødvendigvis er de samme som markedsføres av AstraZeneca og Sandoz i Norge.

Generelt kan følgende sies om de krav som stilles til generika før de blir godkjent i Norge:
For nye generika består den kliniske dokumentasjonen som regel av bioekvialensstudier. Det stilles bestemte krav til slike studier i EUs retningslinjer: CPMP "Note for guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" 2001 (7). Denne retningslinjen gjelder for hele EU-området og Statens legemiddelverk vurderer også bioekvivalensstudier etter denne (8).

I bioekvialensstudier sammenlignes biotilgjengeligheten til det søkte generikumet med originalpreparatet i friske frivillige personer. 90%-konfidensintervallet for AUC-ratio og Cmax-ratio skal ligge innenfor et intervall på 0,80-1,25. I noen tilfeller (for eksempel ved smalt terapeutisk vindu) kan det være nødvendig med strengere grenser, mens i andre tilfeller kan man godta videre grenser (dette gjelder særlig for Cmax). Dette skal imidlertid begrunnes i hvert enkelt tilfelle og man skal ta hensyn til sikkerhet og effekt for pasienter som skal bytte mellom formuleringene (7).

Det kan ikke utelukkes andre forhold enn preparatet som årsak til pasientens eventuelle plager ved generisk bytte. Bytte i seg selv medfører hos mange usikkerhet som kan gi symptomer som ikke kan forklares med annet enn psykosomatikk, placebo- eller noceboeffekter (9). Det kan også skyldes et naturlig sykdomsforløp. Videre er det kjent at symptomgjennombrudd kan forekomme også under behandling med samme preparat. Det bør i tilfeller ved manglende effekt eller økte bivirkninger etter generisk bytte forsikres om at legemidlet er tatt som forskrevet, det vil si at det ikke er tatt samtidig med originalpreparatet eller at det er gjort opphold mellom dem.

Konklusjon
Metoprolol Sandoz og Selo-Zok har noe ulike hjelpestoffer som teoretisk kan lede til varierende galenisk profil. Det foreligger klare krav til bioekvivalensstudier i EU, som også er gjeldende for generika som det søkes markedsføringstillatelse for i Norge. Det foreligger ikke dokumentasjon for at det skal være betydelige forskjeller i effekt eller bivirkningsprofil mellom Selo-Zok og Metoprolol Sandoz. Man kan ikke utelukke at enkeltpasienter kan reagere ulikt på legemidlene, men andre mulige årsaker til forskjellen bør også utredes i slike tilfeller.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selo-Zok. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 19. desember 2006).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metoprolol Sandoz. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23. august 2006).
  3. 3. Statens Legemiddelverk. Byttbare legemidler. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____60321.aspx (25. juni 2008).
  4. 4. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 25. juni 2008.
  5. 5. Forsker. Statens Legemiddelverk, pers.medd. 16. juni 2008.
  6. 6. Ahrens W, Hagemeier C et al. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16(12): 1298-307.
  7. 7. Europeans medicines agency (EMEA): Note for guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/ 140198en.pdf (26. juli 2001).
  8. 8. Medisinsk seksjon, Statens legemiddelverk, brev datert 3. november 2003.
  9. 9. Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel. Information från Läkemedelsverket 2005; no 1: 21-3.