Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: [email protected]
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 2890, RELIS Midt-Norge

Publisert: 07.10.2008

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Svake analgetika til barn med alvorlig leversykdom

Publisert: 07.10.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 2890, RELIS Midt-Norge.

SPØRSMÅL: Barnelege har et barn med alvorlig leversykdom under behandling. Foreldrene ønsker råd om hvilke vanlige smertestillende/febernedsettende medikamenter de kan benytte ved behov. Finnes det analgetika som ikke metaboliseres i leveren?

SVAR: Alle de markedsførte smertestillende midlene (paracetamol, fenazon, acetylsalisylsyre (ASA) og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs, COX-2-hemmere)) elimineres i stor grad ved levermetabolisme, enten via cytokrom P450 (CYP)-systemet, via konjugering til glukuronider eller begge. De samme gjelder forøvrig sterke smertestillende midler (opioider) (1). Man kommer derfor ikke unna denne problemstillingen hvis man skal gi analgetika til pasienter med leversykdom.

Leversykdom gir differensierte effekter på farmakokinetikken til ulike legemidler som involverer endringer i hepatisk blodflow (spesielt ved cirrhose), endringer i metaboliseringskapasitet i forskjellige enzymsystemer (spesielt ved parenkymskade som ved kronisk hepatitt og ved leversvikt med nedsatt proteinsyntese) og endringer i proteinbinding. Generelt ses betydningsfulle endringer i legemiddelmetabolismen først ved svær leveraffeksjon. Lette transaminasestigninger (ALAT og ASAT) eller lette økninger i nivået av gamma-GT gir ikke grunn til å redusere legemiddeldosen. Ved akutte, ukompliserte hepatitter av forskjellig genese er legemiddelmetabolismen vanligvis bare lett eller ubetydelig nedsatt selv om biokjemiske markører for levercelleskade kan være svært forhøyet. Behovet for å spesialtilpasse dosen av legemidler som metaboliseres i leveren melder seg først og fremst ved levercirrhose og ved annen alvorlig leversykdom som medfører svikt i leverens syntesefunksjon (viser seg ved hypoalbuminemi og økt INR). Det må imidlertid understrekes at det ikke finnes noen biokjemisk test som på en god måte kan predikere leverens evne til å metabolisere legemidler. Se artikkel i Tidsskrift for Den norske legeforening (2) for en kortfattet oversikt over bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon.

Generelle råd ved nedsatt leverfunksjon er å starte med en lav dose og titrere seg langsomt opp til effektiv dose. Legemidler med liten terapeutisk bredde bør unngås så langt det er mulig. Serumkonsentrasjonsmålinger kan være til hjelp hvis analysemetoder for legemiddelet er tilgjengelig (2). For svake analgetika vil det først og fremst gjelde paracetamol og acetylsalisylsyre.

Paracetamol og de mest brukte NSAID-preparatene (diklofenak, ibuprofen og naproksen) er såkalte lavclearancemidler, noe som innebærer at det først og fremst er den tilgjengelige enzymmengden i leveren som er den begrensende faktoren på eliminasjonen av midlene. Enzymmengden kan ved kroniske parenkymatøse leversykdommer være så nedsatt at det nødvendiggjør en dosereduksjon av legemidlene. Det er imidlertid liten grunn til å redusere dosen av disse midlene hvis leverens syntesefunksjon er intakt - det er da grunn til å tro at enzymmengden i leveren ikke er vesentlig redusert. En tommelfingerregel kan være å redusere legemiddeldosen til det halve når INR stiger til 1,5-2 (2).

NSAID-preparatene har stor terapeutisk bredde, og en eventuell økning i serumkonsentrasjon som følge av endringer i metabolismen ved leversykdom vil neppe i seg selv medføre toksiske virkninger. For både ASA og NSAIDs (inkl. COX-2-hemmere) er det imidlertid hos alvorlig syke og svekkede individer generelt økt risiko for alvorlige bivirkninger som i liten grad er dose- eller konsentrasjonsrelaterte. Ved leversvikt med redusert syntese av koagulasjonsfaktorer vil de platehemmende egenskapene til ASA/NSAIDs gi økt blødningsfare, og pasienter med levercirrhose er spesielt utsatt for ulcusutvikling og nyresvikt ved NSAID-bruk (2).

Paracetamol metaboliseres i leveren hovedsakelig ved konjugering til glukuronid og sulfat. En liten andel metaboliseres via CYP2E1 til den levertoksiske metabolitten NAPQI. NAPQI nøytraliseres ved binding til glutation, som leveren normalt har i overskudd. Hos pasienter med alvorlig leversykdom har det vært spekulert i at andelen av en inntatt dose som metaboliseres via CYP2E1 kunne være økt og at glutationlagrene kunne være redusert, slik at terskelen for toksiske virkninger ville bli lavere. Man har også tenkt seg at leversykdom kunne gi økt sårbarhet for paracetamoltoksisitet ved at skadde/svekkede celler er generelt mindre motstandsdyktige overfor NAPQI. Dette har ført til mange advarsler mot bruk av paracetamol ved leversykdom (1). Imidlertid har studier av metabolismen til paracetamol ved kronisk leversykdom vist at selv om halveringstiden til paracetamol kan være økt, så er andelen som metaboliseres via CYP2E1 ikke økt, og glutationlagrene blir ikke tømt så lenge pasientene bruker anbefalte doser av paracetamol. En oversiktsartikkel i American Journal of Therapeutics fra 2005 konkluderer med at paracetamol bør være det foretrukne febernedsettende og smertestillende legemiddelet hos pasienter med leversykdom (3).

Konklusjon
Hos pasienter med kronisk leversykdom bør paracetamol være førstevalg som smertelindrende og febernedsettende medikament. Forsiktighet med NSAIDs (inkl. COX-2-hemmere) og ASA anbefales pga økt risiko for alvorlige bivirkninger i denne pasientgruppen. Paracetamol doseres i utgangspunktet etter normale retningslinjer, men ved svikt i leverens syntesefunksjoner bør doseringen reduseres. Som en sikkerhetsforanstaltning bør behandlingen bør helst foregå over korte perioder. Ved behov for kronisk behandling med paracetamol kan målinger av serumkonsentrasjonen være til hjelp for å bestemme riktig dosering. Konsentrasjonen bør ligge mellom 0,07 og 0,13 mmol/l når prøven er tatt 4-6 t etter siste inntak.

Referanser
  1. 1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007: 1113-25, 1161-3, 1291-1308.
  2. 2. Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 19; 2005: 2645-6.
  3. 3. Benson GD, Koff RS et al. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005; 12: 133-41.